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综述

超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进的应用进展

  • 陈益豪 ,
  • 贡雪灏 ,
  • 徐晓红 ,
  • 温红 ,
  • 刘伟宗 ,
展开
  • 516001 惠州市中心人民医院超声医学科;518035 深圳市第二人民医院超声医学科
  • 518035 深圳市第二人民医院超声医学科
  • 524001 湛江,广东医科大学附属医院超声医学科
  • 516001 惠州市中心人民医院超声医学科
通信作者:刘伟宗,Email:

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2021-12-20

  网络出版日期: 2023-10-31

基金资助

广东省医学科研基金面上项目(A2023246)

深圳市第二人民医院临床研究项目(2023yjlcyj014)

版权

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Progress in application of ultrasound-guided thermal ablation in treatment of hyperthyroidism

  • Yihao Chen ,
  • Xuehao Gong ,
  • Xiaohong Xu
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Received date: 2021-12-20

  Online published: 2023-10-31

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本文引用格式

陈益豪 , 贡雪灏 , 徐晓红 , 温红 , 刘伟宗 . 超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进的应用进展[J]. 中华医学超声杂志(电子版), 2023 , 20(06) : 661 -664 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.06.017

甲状腺功能亢进(hyperthyroidism)是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征1。甲状腺功能亢进是临床常见的内分泌系统疾病,目前有抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)、放射性碘131(Iodine-131,131I)治疗和外科手术3种主要治疗方式2。然而,上述治疗方式均有一定的弊端,不同程度地影响患者生活质量3。近年来,超声引导下热消融技术因具有创伤小、恢复快、可重复性强等优势发展迅速,广泛应用于甲状腺结节的治疗4。借鉴于热消融治疗甲状腺结节,目前,国内有少数医院开展超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进的研究,尽管仍处于探索阶段,但已展现出良好的应用前景,本文就超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进的应用进展做一综述。

一、甲状腺功能亢进治疗现状分析

ATD、131I和外科手术是目前治疗甲状腺功能亢进的主要方式。ATD治疗简便、剂量可灵活调整,是我国首选的甲状腺功能亢进治疗手段,但存在疗程长、缓解率低、复发率高等不足5131I不易控制放射性碘剂量,相当一部分患者并发甲状腺功能减退(hypothyroidism),有研究表明,131I治疗10年后甲状腺功能减退发生率达40%~70%6。外科手术创伤大,重复操作性差,已不作为甲状腺功能亢进的首选治疗方法。此外,临床上部分患者为难治性甲状腺功能亢进,即对传统ATD和β受体阻断剂抵抗或不敏感,治疗后不能缓解或缓解后反复发作;或经过12个月的规范化药物治疗,甲状腺功能亢进症状消失,但仍处于生化甲状腺功能亢进状态即血清促甲状腺激素降低伴(或不伴)游离甲状腺素升高7。上述的3种治疗方式均较难满足难治性甲状腺功能亢进治疗需求。临床上需要一种新的甲状腺功能亢进治疗方法,既安全有效,又能解决上述治疗方式的弊端。

二、热消融的临床应用现状

(一)热消融技术原理

按照消融原理分类,热消融包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、激光消融(laser ablation,LA)以及高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)等。RFA、MWA、LA均可在超声等影像学设备引导下将消融电极插入靶组织,HIFU则是在超声或磁共振的引导下,使超声波光束穿透浅层的皮肤和软组织,将光束的能量聚焦到靶组织内。上述热消融技术共同的治疗原理是利用热效应,通过引入不同的物理能量形式产热,使靶组织在高温下发生凝固性坏死,坏死组织最终被机体免疫系统清除吸收形成物理性局部灭活,达到治疗目的。
RFA的原理是利用频率为200 Hz~1200 kHz的交替电流引起电场振荡,继而导致离子振动摩擦产热快速升温使组织发生坏死。微波实质上是一种波长为1 mm~l m、频率为300 MHz~300 GHz的电磁波,人体组织内极性分子在超高频电磁波下振荡短时间内产生高温,靶组织即发生凝固性坏死。激光是一束聚焦的光能,LA多应用高能、定性好的近红外波段激光,消融时直径约0.3 mm的柔性光纤通过21 G的引导针推入靶组织,为消融不同体积的病灶,可在靶区排列1~4根光纤。拔出引导针鞘后,光纤头端向前发射激光,将激光能量转换成热能传输到前方靶组织,瞬间产生的高温使组织发生变性坏死。HIFU主要由压电超声换能器以及体外引导的影像设备组成,其将光束的能量聚焦到靶组织内,焦点聚集的靶组织温度迅速上升发生不可逆的凝固性坏死。HIFU超声波束通常在焦点范围内产生热损伤,对焦点以外的区域无明显损伤。

(二)各消融技术的比较

RFA临床应用较广泛,其消融功率小,可即时调整治疗能量,安全性高8。然而,当温度高于100 ℃时,组织碳化和组织血流灌注产生的热沉效应会限制其热能输出,降低RFA的疗效。与RFA相比,MWA产生的能量更高,不受组织碳化与电流传导的影响,具有热分布更均匀、热损失更小、消融范围更大、消融耗时更短等优点9。但MWA过程中高温导致脱水或碳化的组织较难被吸收,不利于病灶体积缩小。LA使用的光纤纤细、功率小,热量集中于病灶内部,定位精准,对周围组织影响小,能有效避免损伤重要的神经、血管等,安全性能方面优于RFA、MWA10。但是对于体积大的病灶,LA需要同时应用多根光纤,费用昂贵10。HIFU除利用聚焦超声波能量产生的热效应外,在高强度声脉冲下可产生机械效应,机械效应引起细胞壁的膨胀爆破即“爆米花效应”11,提升了HIFU的治疗效果。但HIFU对患者本身的呼吸或心脏运动较为敏感,且对于范围大的病变治疗耗时较长。上述热消融技术均有各自的优势与不足,应根据病灶的性质、位置、形态、大小、血供、周围毗邻关系等灵活选择或组合应用,以达到最好的治疗效果。

(三)热消融治疗甲状腺疾病的应用现状

热消融作为治疗甲状腺疾病的微创方法,一定程度上可替代外科手术,目前主要应用于甲状腺良性结节与甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的治疗。超声引导下热消融具有损伤小、保留甲状腺功能、不影响美观等优势,在甲状腺良性结节的治疗应用中经过长期临床验证,被认为是一种安全、有效的方法12, 13。近年来,不少学者应用热消融技术治疗PTMC,通过长期随访对热消融与手术治疗PTMC的体积缩小率、复发转移率、患者生活质量等进行比较,研究认为热消融治疗PTMC效果不逊于外科手术,且并发症少、患者满意度高14, 15。目前,热消融对甲状腺良性结节的治疗效果得到肯定16,PTMC的热消融治疗则存在一定争议17。热消融治疗甲状腺良恶性结节的关键是把握合理的指征,相应的专家共识一定程度上提供了规范指导18。总体来说,在规范的操作流程指导下,超声引导下热消融治疗甲状腺结节是非常安全有效的19

三、热消融治疗甲状腺功能亢进的可行性分析

(一)热消融治疗甲状腺功能亢进的文献复习

ATD主要作用机制是通过抑制甲状腺过氧化物酶活性使甲状腺摄碘、碘活化、碘化酪氨酸偶联等过程受阻,减少甲状腺激素合成;131I是利用电离作用损伤甲状腺滤泡细胞使其发生坏死以减少甲状腺激素分泌,如同对甲状腺做了一次“不流血”的手术;外科手术则直接切除甲状腺腺体以减少甲状腺激素合成、分泌达到治疗甲状腺功能亢进的目的。借鉴于热消融治疗甲状腺结节,热消融也可以对甲状腺腺体组织进行科学、合理地毁损,达到类似外科手术切除的效果,有学者对其进行了初步研究。检索公开发表的超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进的文献,截至投稿时有12篇,其中国内期刊9篇,SCI期刊3篇,均为国内团队发表,暂未检索到国外团队的相关文献。其中病例报道5篇。按热消融技术,应用RFA 3篇、MWA 7篇、HIFU 2篇,尚未有LA治疗甲状腺功能亢进的报道。
上述文献复习如下:(1)MWA相关文献研究:蔡建荣等20首次报道超声引导下MWA治疗原发性甲状腺功能亢进1例,术后患者未发生严重不良反应,在ATD减量下,术后1个月甲状腺功能相关激素水平恢复正常。蔡建荣等21总结了9例MWA治疗原发性甲状腺功能亢进的疗效,结果显示消融后患者心率明显降低、甲状腺功能恢复正常,腺体体积及消融区体积明显缩小。陈建发等22也有类似报道。Zhu等23发表1篇英文病例报道,介绍超声引导下MWA治疗1例28岁原发性甲状腺功能亢进患者,MWA后ATD逐渐减量,5周后停药。马灿业等24按照不同病情程度将甲状腺功能亢进患者分为轻、中、重度组,结果显示MWA治疗不同病情程度的甲状腺功能亢进患者均可取得明显效果,但该研究未阐明分组的具体标准,且随访时间仅1个月,其结论有待进一步验证。(2)HIFU相关文献研究:Lang等25, 26应用超声引导下HIFU治疗持续性或复发性Graves病,共纳入75例患者,24个月后有31例(41.3%)复发;研究发现HIFU治疗前甲巯咪唑剂量以及促甲状腺激素受体水平是影响复发的关键因素。(3)RFA相关文献研究:陈永花等27报道超声引导下RFA治疗1例甲状腺功能亢进伴重度甲状腺肿的12岁儿童,该患儿RFA前ATD维持治疗5年,曾行低剂量131I治疗,疗效均欠佳。随后行RFA,RFA后“甲巯咪唑2.0 mg/d、左甲状腺素钠12.5 µg/d”维持治疗,随访2.5年甲状腺功能正常。王伟等28应用超声引导下RFA治疗4例甲状腺功能亢进患者,RFA后3例停药,1例ATD减半,甲状腺功能均控制在正常范围。王伟等29治疗的4例患者中1例为47岁女性,经历了ATD—甲状腺双侧叶部分切除术—ATD—2次131I治疗—ATD长达25年的漫长曲折的治疗过程,该患者接受超声引导下RFA,RFA后3个月开始停用ATD,RFA后6个月甲状腺功能恢复正常,随访1年未见复发。(4)部分学者开展了热消融与临床常规的甲状腺功能亢进治疗方式的对比研究。杜小梅等30对比了超声引导下MWA与131I治疗难治性甲状腺功能亢进的临床疗效,该研究MWA组42例、131I组35例,随访6个月显示两种方法治疗甲状腺功能亢进的疗效相当,MWA治疗甲状腺功能亢进发生终身性甲状腺功能减退的风险较低。程晓雪等31分析了超声引导下MWA与甲巯咪唑治疗特殊类型(肝功能不全、ATD药物过敏等)原发性甲状腺功能亢进的疗效与安全性,结果显示2组临床治愈率差异无统计学意义。

(二)热消融治疗甲状腺功能亢进的现状分析

尽管国内开展热消融治疗甲状腺功能亢进的医疗机构并不多,但仍积累了一些经验。回顾分析已报道的相关文献,行热消融治疗的甲状腺功能亢进患者均未发生严重并发症,且取得了较满意的治疗效果,初步验证超声引导下热消融治疗甲状腺功能亢进可行、安全、有效。热消融尤其适合ATD控制欠佳、多种治疗方式无效、无法耐受手术的患者,术后并发症少,疗效确切,是一种值得推广应用的微创方法。2016版美国甲状腺学会《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》2倡导甲状腺功能亢进治疗需要多学科合作,目前各学科对热消融治疗甲状腺功能亢进的了解程度、支持态度并不一致,各医疗机构开展热消融治疗甲状腺功能亢进面临挑战。值得注意的是,解放军总医院第一医学中心罗渝昆教授团队已在中国临床试验注册中心注册一项“超声引导下热消融和放射碘治疗甲状腺功能亢进症的疗效对比研究”的临床试验,这有助于推动开展相关研究,以及以解放军总医院为主体单位的多中心研究,甲状腺功能亢进治疗将成为热消融治疗甲状腺疾病应用的新拓展。

四、热消融治疗甲状腺功能亢进的问题与挑战

(一)热消融治疗甲状腺功能亢进的安全性问题

热消融常见的并发症包括颈部灼热感及疼痛、发热、出血、声音嘶哑等4。上述并发症主要是热量辐射至周围重要组织引起的热损伤,液体隔离法、杠杆撬离法、少量残留法,增大针杆与颈部重要解剖结构的距离等能有效避免热损伤4。此外,热消融治疗毁损甲状腺组织可能会引起大量甲状腺激素一过性释放入血造成甲状腺功能亢进危象,若处理不当会危及患者生命,已报道的文献均未出现甲状腺功能亢进危象,围手术期患者甲状腺功能稳定,与术前准备充分有关21,但术前做好相应的应急处理预案是必要的。

(二)热消融毁损腺体范围不明确

热消融治疗甲状腺功能亢进的消融范围应基于统一的甲状腺体积测量方法,现有的研究多为在二维超声下测量腺体的径线,代入公式计算出甲状腺体积,然而不同的研究机构应用的公式并不统一,且不同患者甲状腺形态差异较大,即使采用同一公式其计算结果误差也较大32,由此得出的体积是否符合实际体积有待商榷,磁导航容积成像三维重建技术有望解决这一问题32。此外,国内外尚未有相关文献或指南推荐甲状腺功能亢进患者在接受热消融治疗时的消融范围。现有的热消融治疗甲状腺功能亢进的文献毁损体积大多参考外科手术的标准,毁损体积为50%~90%。然而,甲状腺功能亢进患者受年龄、情绪、病程、治疗方式等因素影响,病情轻重不一,而且弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、桥本甲状腺炎所致甲状腺功能亢进、多结节毒性甲状腺肿等不同病因所致甲状腺功能亢进的毁损范围是否相应改变尚未有学者进行相关研究。因此,如何使热消融范围更为精准、治疗效果更佳、对患者生活质量影响更小,即制定有效、个体化的治疗方案,是热消融治疗甲状腺功能亢进面临的挑战。理想状态下是热消融毁损的体积恰好能缓解甲状腺功能亢进症状、甲状腺功能恢复正常且不发生甲状腺功能减退。对不同病因、不同病情的甲状腺功能亢进患者进行分类,术前精准测量患者的甲状腺体积,探索出单位甲状腺体积与甲状腺功能的对应规律,有助于制定个体化的甲状腺功能亢进消融方案。

(三)热消融治疗甲状腺功能亢进缺乏相应依据

目前,国内外热消融治疗甲状腺功能亢进的相关文献很少,样本资料少、数据少,尤其是患者随访时间过短,已发表的文献中最短随访时间仅为1个月,最长的不足3年,研究结论说服力不足,热消融治疗甲状腺功能亢进尚缺乏循证医学证据,其安全性、有效性有待进一步验证。其次,尚没有热消融治疗甲状腺功能亢进的相关指南或专家共识。2016版ATA指南2新增了基于不充分证据的低强度推荐:不适合应用、禁忌或拒绝放射性碘、手术及长期应用ATD治疗的甲状腺功能亢进患者可考虑热消融治疗,但要在有资质的医疗机构由有经验的医师实施。2020年,《甲状腺良性结节解剖位置分类与热消融风险防控专家共识》4提到,自主功能性结节引起甲状腺功能亢进可作为热消融的适应证。热消融技术在甲状腺功能亢进的临床应用尚缺乏更全面、更可靠、更高级别的循证医学证据。

五、小结与展望

从现有的研究来看,超声引导下热消融是一种微创、安全、有效的甲状腺功能亢进治疗方法。热消融治疗甲状腺功能亢进处于初步探索阶段,仍需要后续研究使其成熟、完善:(1)制定热消融治疗甲状腺功能亢进的适应证、禁忌证;(2)初步建立热消融毁损体积的推荐范围;(3)建立标准化、规范化的热消融操作流程;(4)明确监测指标,通过大样本、长期随访的数据对热消融治疗甲状腺功能亢进的安全性、有效性进行客观评价;(5)可将ATD或131I治疗作为对照,开展多中心、前瞻性随机对照试验。随着相关研究的不断进展以及未来指南的制定,相信热消融将为临床甲状腺功能亢进治疗提供新的选择。
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