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综述

常规超声及超声新技术评估放疗相关损伤的应用进展

  • 陈文琴 ,
  • 邓红艳 ,
  • 卢文娟 ,
  • 叶新华 ,
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  • 210029 南京医科大学第一附属医院超声诊断科
通信作者:叶新华,Email:

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-06-07

  网络出版日期: 2023-12-11

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陈文琴 , 邓红艳 , 卢文娟 , 叶新华 . 常规超声及超声新技术评估放疗相关损伤的应用进展[J]. 中华医学超声杂志(电子版), 2023 , 20(09) : 989 -992 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.09.016

放射治疗(下文简称放疗)作为临床肿瘤治疗的三大主要手段之一,是肿瘤治疗不可或缺的一种方法1。高剂量的放射线在发挥治疗作用的同时,对治疗区域附近的正常细胞也会造成不同程度的损伤,严重的可影响患者的生活质量。随着肿瘤治疗方法和技术的不断进步,肿瘤患者的平均生存时间不断延长,患者的生活质量日益引起临床重视,放疗导致的各种损伤也成为临床研究热点之一。因此,早期识别放疗相关的各器官组织损伤,及时进行临床干预,对提高患者的生存质量、改善预后非常重要。常规超声能够通过观察大小、形态、回声等改变实时、动态地评估各器官组织放疗后损伤,是评估放疗后损伤的有力手段。近些年来,在常规超声基础上兴起的微血管血流成像、弹性成像及超声造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)等超声新技术,能够反映微细血管、组织器官的硬度及血流灌注情况等,极大地提高了评估的敏感度和特异度。本文就常规超声及超声新技术在几类常见器官放疗后损伤评估中的应用进行综述。

一、常规超声及超声新技术概述

灰阶超声和彩色多普勒超声通过观察组织、器官的大小、形态、结构、回声和血流信号的改变为疾病诊断提供有力证据,是临床最常用的无创检查方法,也被应用在放疗后组织损伤的评估中。超微血管成像(superb microvascular imaging,SMI)是一种灵敏的微血管多普勒技术,能显示管径>0.1 mm的低速微小血管,可对低速血流进行可视化处理,较传统的彩色多普勒血流成像能够更加灵敏的显示组织器官的血流分布情况2
超声弹性成像是一种检测组织硬度的超声成像新技术,常见的超声弹性成像包括应力式弹性成像、点式剪切波弹性成像及实时剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)。应力式弹性成像通过探头对被检查部位加压的外部压力使组织产生纵向位移,依据组织位移变化情况评估目标组织的相对硬度,以红蓝彩色编码的形式与灰阶图像叠加后显示并提供目标区域的硬度等生物学特性和力学信息以供临床参考。点式剪切波弹性成像是利用探头发射声辐射脉冲波,作用于被检测部位的组织,导致组织形变并产生剪切波,通过测量剪切波速度从而获得组织的硬度参数。SWE通过探头发射多组序列脉冲波,声辐射力施加激励使不同组织产生速度各异的剪切波,通过测量剪切波速度以及弹性模量值来反映组织本身硬度值,常用的定量指标包括弹性最大值(Emax)、弹性平均值(Emean)等3
CEUS是使用微气泡造影剂,造影剂随血液流动分布到正常或病变组织器官的血管中,利用造影剂微泡背向散射产生的丰富非线性信号,通过观察组织器官内造影剂微泡进入、消退的快慢,凸显与正常组织器官明显不同的局部病灶,通过显示微气泡的流动模式、计算达峰时间以及峰值强度等参数来揭示靶区的微灌注情况4。CEUS具有实时、便捷、无辐射、无肾毒性等优点,极大地拓展了传统超声成像的应用范围。CEUS应用主要分为两大类,即血管内和非血管腔道的对比显像。经血管途径CEUS主要用于器官肿瘤的诊断与疗效评估、组织器官微循环灌注评估等,非血管腔道CEUS主要是将造影剂注入各种管腔内,评价腔道的通畅性,判断梗阻部位及程度5。CEUS是心脏疾病的优选检查方法,近年来在其他疾病诊断方面也得到广泛的应用,在放疗后组织损伤的评估中,主要是通过观察组织的微灌注情况评估其血供,可早期识别损伤。

二、常规超声及超声新技术在放疗损伤中的应用

(一)肝损伤

放射性肝损伤是指肝暴露于一定辐射剂量而引起肝细胞损伤的一系列病理生理变化,其在病理上表现为肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease,VOD/HVOD)6。超声检查是临床上诊断HVOD的有效方法。杨福原7对50例临床或病理确诊的HVOD患者行常规超声检查,发现所有患者均出现肝静脉壁增厚、回声增强,80%的患者出现门静脉流速减低,56%的患者出现肝大、回声弥漫性改变,42%的患者出现沿肝静脉周围带状肝区回声减弱等,对比病理结果发现超声检查准确度达到90%。另外,有学者认为弹性成像可以为临床诊断HVOD提供参考。王锐莹等8分析了HVOD患者与健康对照组超声弹性成像图,发现病例组肝弹性模量值较对照组明显增高[(36.08±5.44)kPa vs(5.00±0.59)kPa,P<0.001]。
研究发现肝区在接受放疗2周后即可检测到肝细胞坏死,放疗后4周左右可出现肝功能亚急性损害,即“局灶性放射性肝损伤”9,如果不及时进行临床对症治疗,晚期严重者可能导致肝纤维化及肝衰竭。CT和MRI作为检测放射性肝损伤的常规检查,由于缺乏特异性的影像学表现,在早期肝损伤的诊断中存在很大的局限性10。既往动物实验证实超声造影能够直接反映早期放射性肝病中微血管循环动力学的变化。冯军等9对放疗1个月内的小鼠进行超声造影检查,对比病理结果发现,随着肝损伤的加重,肝实质的峰值强度不断减低、达峰时间逐渐延长,而肝动-静脉渡越时间缩短,提示肝实质血流灌注减少。相关临床研究也得到类似结果11。Xin等12对比分析了25例腹部放疗患者放疗前后的肝超声造影图像,结果提示放疗后肝实质血流灌注显著减少,并且与放疗前相比,放疗3、4周患者的转氨酶明显升高(P<0.05)。病理性血管形成是肝纤维化发生发展的重要病理因素之一,大多数新生血管起源于门静脉的小分支,表现为迂曲走行,分支不规则,血管壁渗漏等13。由于SMI在检测小血管方面优于其他多普勒技术,Balık等14使用SMI对43例计划进行肝活检的患者行术前检查,定性评估包膜下肝血管树情况,结果显示SMI能够区分轻度和重度肝纤维化,其中小血管变钝是区分严重肝纤维化的最显著参数。近年来,超声弹性成像在肝纤维化的诊断中发挥了显著优势,已经广泛应用于临床并得到业界一致认可,在一定程度上取代了病理活检诊断15,在放疗后晚期肝纤维化诊断中具有重要的参考价值。Tosun和Uslu16对98例慢性肝病患者进行SMI和SWE检查,对比穿刺病理结果认为二者在评估肝纤维化程度方面均表现出良好的诊断效能,其中SMI的作用优于SWE,它既可以提高肝纤维化分期的诊断效能,也显示出估计肝坏死性炎症的潜力。另外,一些学者指出SMI可以详细地描述慢性肝病的血管构建,明确血管钝变和扭曲等细节的变化,在预测肝纤维化的严重程度上有重要意义17

(二)颈动脉损伤

鼻咽癌的首选治疗方法为放疗,颈部是主要靶区,治疗过程中放射线会造成颈部各器官的损伤,颈动脉的损伤最常被报道。放射线能够损伤动脉内皮细胞,造成斑块形成、管腔狭窄及血管弹性减低18,增加脑血管意外的发生概率,严重影响患者生存及预后。常规超声检查可对颈动脉进行多角度多切面实时成像,测量内-中膜厚度、颈动脉狭窄率,又可根据斑块形态、回声提示斑块性质,是监测放疗后颈动脉损伤的首要检查手段19。Yuan等20利用超声对比健康受试者、无传统心血管危险因素的鼻咽癌放疗后患者以及未接受放疗的2型糖尿病患者三者的颈动脉,发现后2组患者颈动脉内膜厚度、斑块发生率较前者明显增加,其中放疗后鼻咽癌患者颈动脉粥样斑块更为严重,他们认为鼻咽癌颈部放疗是颈动脉粥样硬化的独立危险因素。Valentin等21对156例鼻咽癌放疗后患者进行常规超声检查,发现放疗后颈动脉内-中膜明显增厚,其中76.9%的患者出现不同程度的动脉斑块,在27.5%的患者中发现了严重狭窄斑块。Chen等22的研究亦表明鼻咽癌放疗后患者发生缺血性卒中的风险明显提高。目前普遍认为头颈部放疗患者照射野血管损伤的程度和放疗后的生存时间与放射剂量密切相关22, 23, 24。近些年来,研究人员发现放疗后颈动脉出现结构改变之前血管弹性已经发生变化,而常规影像学技术很难及早明确血管弹性的改变。叶富永等25应用超声弹性成像对比放疗后患者和对照组的颈动脉,结果显示放疗组应变率比值明显高于对照组[(2.10±0.72)vs(1.66±0.63)],提示血管僵硬度明显增加。超声弹性成像能客观评价动脉的硬度变化情况,有望在形成颈动脉斑块、颈动脉狭窄之前指导临床干预,避免脑血管意外等迟发性损害的发生。CEUS对颈动脉狭窄判断具有较高敏感度和特异度,通过CEUS结合时间-强度曲线量化分析颈动脉粥样硬化斑块微血管灌注情况,对颈动脉粥样斑块的早期筛查、斑块性质及稳定性的诊断、风险性评估及干预具有重要意义5。罗文高等26研究指出彩色多普勒超声联合CEUS能有效评估鼻咽癌患者放疗后颈动脉血流变化情况及其狭窄程度,其敏感度、特异度及准确性较单一检查大大提高(P<0.05)。相较于颈动脉狭窄程度,目前斑块内新生血管被认为是脑卒中的独立危险因素27。Shah等28对49例接受单侧头颈癌放疗的患者进行对比增强超声检查,发现新生血管在放疗侧斑块比非放疗侧更为常见(P<0.001),这也很好地解释了头颈部放疗患者存在更高卒中风险的现象。

(三)皮肤及皮下组织损伤

超过90%的患者在放疗期间或者治疗之后短期内会出现急性皮肤反应,其特征性改变包括皮肤红斑、水肿、脱皮、色素沉着等,以往临床医师根据临床评分对皮肤损伤进行主观判断。研究表明超声能够量化评估放射性皮炎,并有效指导临床进行早期干预29。研究人员使用常规超声对比乳腺癌保乳术放疗患者两侧乳腺皮肤厚度,发现患侧皮肤较对侧明显增厚,且与临床评估有良好的相关性30, 31。王刚等32使用高频超声观察50例乳腺癌保乳术患者放疗前、放疗期间、放疗后乳房水肿的情况,发现表皮厚度在放疗期间轻微增大,在放疗后4~6个月达到峰值,并在12个月后返回至基线水平,他们建议在放疗第6周使用超声检查预估乳房水肿有显著意义。Garnier等29对保乳术后放疗患者进行常规超声探查,指出受辐照皮肤的真皮厚度相对增加量≥30%、年龄<65岁且乳房体积≥500 ml的患者皮肤反应表现的往往较严重。Yoshida等33结合常规超声和数字射频回波信号超声组织表征,对26例乳腺癌放疗患者放疗前后的超声图像进行了放射毒性的定量评估,利用开发的半自动毒性评估工具,检测到皮肤和腺体组织毒性变化明显,且与临床毒性评分结果一致。
接受常规放疗剂量后多数患者晚期放射区域出现组织硬度增加、局部疼痛、活动受限等。Landoni等34纳入89例放疗结束中位时间20.5个月的乳腺癌保乳患者进入研究,发现辐射侧乳房的皮肤厚度为(2.13±0.72)mm,而健侧乳房的镜像区域皮肤厚度为(1.61±0.29)mm,辐射区及加强区较健侧皮肤厚度增量分别为(0.52±0.67)mm和(0.62±0.74)mm,且皮肤厚度增加与纤维化之间存在显著相关性。Liu等35对颈部接受放疗的病例组和对照组进行SWE检查,病例组颈部皮下组织变薄、胸锁乳突肌萎缩,皮下组织杨氏模量值较对照组明显增高[(64.6±46.8)kPa vs (19.9±7.8)kPa]。肖盼等36得到类似的结论,二维超声显示鼻咽癌放疗患者胸锁乳突肌肌纤维纹理模糊、回声增强、体积缩小,应变弹性成像检查提示放疗组胸锁乳突肌应变率比值(3.25±0.70)较对照组(1.33±0.48)明显增加。实时监测组织结构硬度变化指导临床复健将是今后临床关注的重点。何萃等37纳入20例鼻咽癌放疗患者进入研究,对比3个月康复锻炼前后的胸锁乳突肌弹性模量值,研究提示康复锻炼后颈部部分活动度较前提高(P<0.05)、胸锁乳突肌弹性模量值较前减低(P<0.001),他们建议放疗早期尽早开始康复训练并坚持终身。目前还未有关于放疗后皮肤及皮下组织损伤的超声造影表现报道,未来希望能够将CEUS用于此类损伤评估的研究,探讨损伤后皮肤及皮下组织的微循环改变。

(四)唾液腺损伤

研究表明30~40 Gy的放射线剂量即可造成腮腺功能的不可逆损害,尽管调强适形放疗时代对唾液腺的保护已有很大改善,但多数头颈部放疗患者后期不可避免会伴随口干、味觉丧失等功能障碍,严重影响患者的生存质量,动态评估放疗引起的唾液腺变化以优化防治唾液腺功能损伤值得探讨。崔岩等38使用多普勒超声评估鼻咽癌患者放疗中和放疗后的腮腺动脉,发现放疗中血管内径缩小比例和峰值流速较放疗后3个月高,患者口干等级主观评价结果显示放疗结束后3个月口干等级值较放疗中明显下降[(1.13±0.14)vs(1.97±0.23)],两者结果相一致,这是由于放疗过程中腮腺小血管痉挛而放疗刺激结束后逐渐恢复。罗展雄39做过类似的研究,他使用多普勒超声持续监测放疗后患者的腮腺动脉血流参数,发现放疗结束1~2周内腮腺血管出现明显扩张充血,第3周起腮腺血管峰值流速减低、阻力指数升高,这种血流变化与患者口干程度呈一定相关性,研究结果认为腮腺血流超声监测可用来评估放疗后口干严重程度。
随着头颈部放疗时间延长腮腺出现不同程度的纤维化,超声弹性成像能够较好地评估腮腺硬度。王丹丹等40对25例鼻咽癌放疗患者行双侧腮腺SWE检查,结果显示放疗后腮腺组织硬度增加,鼻咽癌组Emean高于对照组[(48.5±24.4)kPa vs(22.5±9.4)kPa,F=48.890,P<0.01],但Emean与口干程度并无明显相关性,他们推测可能是由于腺泡细胞的坏死与腺体纤维化并不一致,但由于样本量过少,有待后续研究继续探讨。SWE可用来评估放疗前后唾液腺杨氏模量值的变化,放疗期间及放疗后期随时间的延长,唾液腺弹性值是否逐渐增加,纤维化程度加重,且弹性值与口干程度之间有无明显相关性都需进一步研究。SWE技术可用于辅助诊断放疗后唾液腺腺体纤维化的严重程度,为临床早期干预及治疗提供有效的依据。同时,随着放疗时间的延长,唾液腺的微循环血管也会发生改变,CEUS能够对此类改变进行检测,对唾液腺腺体纤维化程度进行评估,这也是未来研究的一个方向。

三、总结和展望

放疗对患者正常组织和器官造成的损伤无法避免,常规超声能够提供直观的组织器官结构和血流灌注信息,是评估放疗后损伤最基础最常用的手段,但由于损伤早期组织器官结构和血流灌注变化尚不明显,超声新技术的出现作为常规超声的补充,能够对组织硬度和血流微灌注进行评估,达到早期识别放疗相关组织损伤、指导临床早期干预、改善患者生存质量的目的。值得关注的是,新技术对于医师的操作能力有一定要求,且当原发病灶的不同或患者合并其他疾病时,损伤往往呈现多样化,目前尚没有评估的统一标准,需要进一步大样本多中心的研究以实现超声对放疗后损伤的定量分析。
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