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中华医学超声杂志（电子版）

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2023 , Vol. 20 >Issue 09: 1002 - 1004

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.09.020

病例报告

产前超声诊断胎儿点状软骨发育不良一例并文献复习

  • 吕永燕 ,
  • 杨增娣 ,
  • 杨茹 ,
  • 田瑞霞 ,
  • 童清平 , †
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  • 230031　合肥，中国人民解放军联勤保障部队第901医院超声诊断科
通信作者：童清平，Email：

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-05-14

  网络出版日期: 2023-12-11

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吕永燕 , 杨增娣 , 杨茹 , 田瑞霞 , 童清平 . 产前超声诊断胎儿点状软骨发育不良一例并文献复习[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(09) : 1002 -1004 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.09.020

点状软骨发育不良（chondrodysplasia punctata，CDP）是与多种疾病有关的骨骼发育不良，包括先天性过氧化物酶体系和胆固醇代谢途径异常，涉及胚胎病和染色体异常，以软骨的异常钙盐沉着为病理特征的一大类骨发育异常。本病罕见，以往多为出生后临床及影像诊断的个案报道，产前超声诊断病例鲜有报道。中国人民解放军联勤保障部队第901医院产前超声检出1例CDP，现报道如下。
患者女性，28岁，孕1产0，否认家族遗传病史，孕20周行无创产前检测，13/18/21三体均低风险，孕25+6周来院进行超声检查显示：胎儿股骨长39 mm、肱骨长37 mm（均短于同孕周胎儿长骨2个标准差），双侧股骨近端、远端以及肱骨远端骨骺内可见点状强回声（图1），胎儿面部扁平，鼻骨低平（图2、3），鼻骨角度21°，羊水过多（最大深度98 mm，羊水指数为327 mm）。超声检查提示：（1）胎儿骨骼发育异常（考虑CDP）；（2）羊水过多。孕26周行染色体畸变检测，未见已知致病性染色体畸变，孕妇于3周后来院再次复查超声，超声检查结果同前，孕妇决定终止妊娠，引产一男婴，尸体X线显示双侧股骨、肱骨、腕部及椎体旁均可见高密度钙化（图4）。
图1 胎儿股骨近端骨骺内点状强回声（白色箭头所示）
图2 胎儿面部表面成像显示胎儿面部变平，鼻梁塌陷
图3 胎儿面部正中矢状面图像显示胎儿鼻骨低平，鼻骨角度低于正常值，鼻骨角度测量：鼻骨与额骨延长线夹角平均为54.4°（44.4°~69.2°）
图4 引产后X线显示双侧股骨、肱骨、腕部及椎体旁均可见高密度钙化

讨论

CDP又名康拉迪病（Conradi's disease）或点状骨骺发育不良（dysplasia epiphysialis punctata，DEP），是一组罕见的骨骼发育不良疾病，据报道活产婴儿发病率为1/500 000～1/100 000［1］。主要病因是基因突变导致染色体或先天性酶代谢异常，患者常于新生儿期或婴儿期起病。分为5种亚型，分别是X连锁隐性\显性遗传型、常染色体隐性\显性遗传型以及Sheffield型。
本病常见的临床表现为患儿鼻梁塌陷、面部扁平、四肢缩短、近端部分显著、肢体挛缩、生长发育迟缓、白内障及神经系统异常等［2］。以“点状软骨发育不良”“点状骨骺”为检索词，检索1979—2021年中文数据库文献，共检索出19篇文献报道了21例患儿［3, 4, 5］，该病的共同点：X线片显示四肢关节骨骺或（和）脊柱周围存在点状钙化或融合成片的高密度影，可以分布在长骨、肩胛骨、椎骨以及气管喉头的软骨部分。常见的临床表现：21例患儿中鼻梁低平16例（76%），关节挛缩13例（61%），短肢12例（57%），白内障5例（24%），这些异常在产前超声检查时都有相应的超声表现，是产前超声诊断CDP的重要线索。21例患儿中5例进行了基因检测，其中3例X-连锁隐性CDP致病基因分别为芳香基硫酸酯酶E（arylsulfatase E，ARSE）基因c.1219G＞A突变、ARSE基因c.349G＞A突变、ARSE基因c.940-941delAG突变，1例X连锁显性CDP致病基因为EBP基因c.440G＞A突变，1例常染色体隐性CDP致病基因为PEX7基因复合杂合突变。
由于此畸形主要累及骨骼系统，因此，临床上主要采用X线检查。文献检索到的21例患儿中，19例为出生后临床及影像学报道，仅2例为超声报道，而且均为终止妊娠后回顾性分析。该2例产前超声均发现骨骼异常、致死性短肢，其中1例孕24周超声显示胎儿四肢长骨短小、右下肢干骺端粗大、胸廓狭小，脊柱椎体排列欠规整，超声提示为致死性短肢发育不良，另1例孕23周超声显示双侧股骨多处骨折，干骺端粗大，双侧肱骨严重短小、增粗、弯曲，且有多处骨折，部分表现为骨折后骨痂形成，超声提示局灶性骨发育不全。上述2例产前超声检查时均发现骨骼异常，但是未报道骨骺强回声，故未提示诊断CDP。本文报道的这例患儿产前超声发现长骨短小，但未达到致死性短肢标准，主要异常是多处长骨骨骺内见多发点状强回声，这是CDP的特征性征象。
检索文献报道的1例新生儿生后17 h因呼吸困难入院治疗，患儿确诊为X连锁隐性遗传CDP。此例患儿在孕24周超声检查时提示：鼻骨低平，额鼻夹角增大，两鼻孔间距增宽，上牙槽宽平。产前染色体微阵列未见明显异常，妊娠至36+5周因胎心慢行剖宫产，生后X线检查显示双足及腰骶椎多发颗粒样骨质改变。既往研究证实鼻骨发育不良和鼻骨角度异常（正常平均角度为54.4°，最小角度为44.4°，最大角度为69.2°）是评价胎儿染色体异常的超声软指标之一。该文献报道的患儿和本文报道的患儿产前超声均显示胎儿鼻骨低平、面部扁平，另外本例还合并有长骨缩短。虽然鼻发育不全和长骨缩短被认为是21三体的超声标志物，但羊水细胞的染色体分析排除了这种情况的可能性。
几乎所有CDP都具有鼻-上颌发育不全，因此鼻-上颌发育不全是产前超声诊断CDP的重要线索［6］。其超声表现额鼻角增大（额鼻角正常值为126°±7°）［7］，鼻骨角度减小，鼻梁塌陷，鼻翼和鼻尖变平，面部轮廓扁平以及方形牙槽嵴和扁平下颌弓。随着时间的推移，轮廓变平的情况有所改善，在5~8个月大时变得不那么明显［8］。鼻上颌发育不全被认为是引起新生儿呼吸窘迫的原因之一，另一原因认为与气管软骨钙化相关。常染色体隐性CDP具有严重的长骨缩短和干骺端扩张的特征，但其他类型的CDP长骨可以具有正常的长度和形态［9］。产前超声很难识别发生在脊椎的点状钙化，但对长骨骨骺的点状钙化可以清晰显示。当产前超声发现鼻-上颌发育不全及点状骨骺时，应建议行胎儿基因检测，以排除CDP。
生后根据患者临床表现和X线显示可以达到临床诊断，明确分型需进行基因检测。X连锁隐性遗传型CDP（CDPX1）致病基因为ARSE基因［10］，X连锁显性遗传型（CDPX2）致病基因为EBP基因［11］，CDPX2临床表现主要为身材矮小、近端肢体短小、颅面畸形、白内障等，男性通常是致死性的，而女性临床表现较轻。常染色体隐性遗传型（肢根型）根据致病基因为5种亚型，其中Ⅰ型最常见，致病基因为PEX7，主要临床表现：生长发育迟缓，肢体挛缩、白内障及癫痫等神经系统改变。此型胎儿预后差，常胎死宫内，并有相当高的比例为新生儿期死亡［12］。不同亚型的CDP引发的临床表现不同，预后亦不相同，产前分型至关重要，2例文献报道及本文共3例胎儿于产前均进行了染色体微阵检测，结果均正常，产前明确诊断并分型需进行全外显子测序检测。产前超声诊断CDP较困难，但是可以发现相关异常并提示诊断。产前超声表现包括鼻发育不良、羊水过多、羊水过少、长骨发育不良和脊椎异常［13］。
骨骺内点状强回声最早于妊娠中期超声显示，2~3岁时逐渐消失。骨骺内点状强回声需要与胎儿次级骨化中心（secondary ossification center，SOC）相鉴别，SOC也是在骨骺内出现点状强回声，不同部位的SOC出现的孕周不同，正常妊娠32周后SOC在胎儿的骨骺软骨内陆续出现，最先出现的部位于股骨远端，并可据此帮助评估胎儿的孕周和成熟度［14］。X线检查对于骨骼系统更加敏感和准确。但是，X线对胎儿潜在的放射损伤限制了产前胎儿全身检查。因此，超声检查就成为了胎儿产前检查的最佳方法，掌握CDP的超声表现有利于该病的顺利检出。
胎儿骨骼系统畸形种类繁多，此病需与引发短肢的常见骨骼发育不良以及骨骺异常相鉴别。（1）骨骼发育不良：包括致死性骨发育不全、成骨不全、软骨发育不全。这些患儿骨骼异常超声声像图特征：①四肢长骨严重短小，长度均低于正常孕周平均值４个标准差或以下，股骨长/腹围＜0.16；②胸腔狭窄：胸围低于正常孕周平均值的第5百分位数，心胸比值＞60%，胸围/腹围＜0.89，但骨骺内无点状强回声。（2）骨骺异常：包括甲状腺功能减退、多发性骨骺发育不全，骨骺也可呈斑点状，但均在2岁以后出现，表现为二次骨化中心出现延迟。
由于CDP临床罕见，部分类CDP预后不良，产前诊断具有重要的临床意义。当产前超声发现短肢、鼻面部异常时，应注意观察长骨骨骺内是否有点状强回声，发现骨骺内出现点状强回声提示诊断此病，建议进行基因检测明确分型，进行产前咨询。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
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