颈动脉斑块易损性的超声造影评估及与缺血性卒中的相关性研究

吕琦; 惠品晶; 丁亚芳; 颜燕红

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.007

中华医学超声杂志（电子版） >

2023 , Vol. 20 >Issue 10: 1040 - 1045

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.007

头颈部超声影像学

颈动脉斑块易损性的超声造影评估及与缺血性卒中的相关性研究

吕琦 ,
惠品晶 ^,^† ,
丁亚芳 ,
颜燕红

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215006　苏州大学附属第一医院卒中中心颈脑血管超声科

通信作者：惠品晶，Email：pinjing-hui@163.com

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2022-07-11

网络出版日期: 2024-01-08

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Carotid contrast-enhanced ultrasound assessment of plaque vulnerability and its correlation with ischemic stroke

Qi Lyu ,
Pinjing Hui ^,^† ,
Yafang Ding ,
Yanhong Yan

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Department of Carotid and Cerebrovascular Ultrasonography, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou, 215006, China

Corresponding author: Hui Pinjing, Email: pinjing-hui@163.com

Received date: 2022-07-11

Online published: 2024-01-08

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摘要

目的

应用超声造影评估颈动脉斑块易损特征及与缺血性卒中的相关性，以明确与缺血性卒中发生密切相关的“高危”斑块易损特征。

方法

连续纳入2019年1月至2019年12月在苏州大学附属第一医院卒中中心进行颈动脉内膜切除术（CEA）的患者51例。患者于术前行超声造影评估斑块易损性。根据造影剂在斑块内的不同扩散方式，分为“由内向外”灌注模式（造影剂从颈动脉管腔向斑块内扩散）和“由外向内”灌注模式（造影剂从颈动脉外膜向斑块内扩散）。根据斑块内造影增强程度分为无增强、中等增强以及广泛增强。根据是否发生缺血性卒中分为有症状组及无症状组。根据斑块的组织病理学结果，对不同造影灌注模式斑块的病理特征及斑块纤维帽破裂的独立危险因素进行分析，并对有症状患者与无症状患者的斑块造影灌注模式及造影增强程度进行比较分析。

结果

51个斑块中，超声造影“由内向外”灌注模式23个（23/51，45.1%），其中18个为典型溃疡型，5个斑块为裂隙型。超声造影“由内向外”灌注模式的斑块中，纤维帽破裂的发生率高于“由外向内”灌注模式（73.9% vs 25.0%，P<0.001）。多因素回归分析显示，造影剂“由内向外”灌注模式是斑块纤维帽破裂的独立危险因素（OR值：8.5，95% CI：2.4~30.1，P=0.001）。51例患者中，有症状患者42例，无症状患者9例。缺血性卒中有症状的患者中斑块造影剂 “由内向外”灌注模式的发生率高于无症状患者（52.4% vs 11.1%，P = 0.024）。缺血性卒中有症状患者与无症状患者在超声造影增强级别程度上差异无统计学意义（P = 0.649）。

结论

造影剂在颈动脉斑块内“由内向外”的灌注模式可为诊断斑块纤维帽破裂提供重要的形态学标志，是与缺血性卒中发生密切相关的“高危”斑块易损特征。

关键词： 易损斑块; 超声造影; 灌注模式; 纤维帽破裂

本文引用格式

吕琦 , 惠品晶 , 丁亚芳 , 颜燕红 . 颈动脉斑块易损性的超声造影评估及与缺血性卒中的相关性研究[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(10) : 1040 -1045 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.007

Abstract

Objective

To evaluate the correlation between plaque vulnerability assessed by contrast-enhanced ultrasound (CEUS) and ischemic stroke so as to identify "high-risk" vulnerability characteristics that are closely related to the occurrence of ischemic stroke.

Methods

Fifty-one patients who underwent carotid endarterectomy (CEA) at the Stroke Center of the First Affiliated Hospital of Suzhou University from January 2019 to December 2019 were evaluated for plaque vulnerability by CEUS before operation. Based on the direction of the contrast agent that diffused within the plaques, the plaques were divided into "inside-outside" direction (contrast agent diffused from the artery lumen towards the inside of the plaque) and "outside-inside" direction (contrast agent diffused from the adventitia towards the inside of the plaque). Plaque enhancement degree were divided into no enhancement, moderate enhancement, and extensive enhancement. According to the occurrence of ischemic stroke, the patients were divided into a symptomatic group and an asymptomatic group. The correlation between CEUS perfusion pattern and enhancement degree and ischemic stroke symptoms was analyzed according to histopathological gold standard.

Results

Among the 51 plaques, 23 (23/51, 45.1%) had "inside-out" perfusion mode, of which 18 were typical ulcerative and 5 were fissured plaques. The incidence of cap rupture was significantly higher in plaques with the "inside to outside" direction perfusion pattern than in those with the "outside to inside" direction perfusion pattern (neovascularization) (73.9% vs 25.0%, P<0.001). Multivariate analysis showed that the "inside to outside" perfusion pattern was an independent risk factor for plaque fibrous cap rupture (odds ratio=8.5, 95% confidence interval: 2.4-30.1). Among the 51 patients, 42 were symptomatic and 9 were asymptomatic. The incidence of "inside to outside" perfusion pattern plaques was significantly higher in patients with ischemic stroke symptoms than in asymptomatic patients (52.4% vs 11.1%, P=0.024). There was no significant difference in plaque enhancement grades between symptomatic and asymptomatic patients (P=0.649).

Conclusion

Plaque "inside to outside" perfusion pattern can provide an essential morphological marker for diagnosing plaque fibrous cap rupture. It is a "high risk" vulnerability feature closely related to the occurrence of ischemic stroke.

Key words： Vulnerable plaque; Contrast-enhanced ultrasound; Perfusion pattern; Fibrous cap rupture

动脉粥样硬化导致的脑血管疾病是当今全球死亡率和致残率升高的重要原因^［1］。易损斑块是指迅速进展的具有破裂倾向、易于形成血栓的危险斑块^［2］。目前，超声造影评估斑块易损性尚无统一标准。因此，本研究拟通过具有颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）指征患者的超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）评估斑块易损性及与缺血性卒中的相关性，以明确与缺血性卒中发生密切相关的“高危”易损斑块特征，为降低无症状颈动脉狭窄患者首次卒中风险以及有症状患者未来再发卒中风险提供防治依据。

资料与方法

一、对象

连续纳入2019年1月至2019年12月在苏州大学附属第一医院卒中中心进行CEA的患者。纳入标准：符合北美症状性CEA试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）标准，即颈动脉管腔中度狭窄（狭窄程度50%~69%）的有症状患者或管腔重度狭窄（狭窄程度70%~99%）的无症状患者^［3］。有症状是指患者在近6个月内发生过中风、短暂性脑缺血发作和一过性黑朦^［4］。无症状是指患者无明确神经系统定位症状，仅头晕以及记忆力减退等。排除标准：（1）手术造成的斑块碎裂、斑块严重钙化；（2）急性冠脉综合征、不稳定性缺血性心脏病、急性心力衰竭；（3）造影剂过敏患者；（4）重度肺动脉高压及右向左分流的心脏病患者。所有纳入研究的患者均签署知情同意书。这是一项前瞻性研究。经苏州大学附属第一医院伦理审查委员会审批通过（批件号：No.2019124）。

二、仪器与方法

1. 仪器：使用Philips iU-Elite超声仪器，常规配备线阵探头L9-3，探头频率为5~12 MHz；颈部粗短肥胖的患者，配备C5-1凸阵探头。

2. 常规超声检查：患者平卧位，头后仰暴露颈部，头部略转向颈动脉检查的对侧。先从颈根部探查颈总动脉近心段，然后将探头沿其血管走行方向向头侧移动，跨过颈动脉分叉部以远约20 mm，分别扫查颈内动脉及颈外动脉，尽可能扫查到颈部最高位置。分别测量斑块大小及管腔狭窄程度，观察斑块性质。在二维实时显像下，将取样容积置于要测量的血管中心，取样点放在血流中央，声束与血流方向夹角<60°，测量相关血流动力学参数。

3. CEUS检查：肘正中静脉注射超声造影剂声诺维（SonoVue）进行CEUS检查。以1~2 ml/s的速率单次注射声诺维2.5 ml，然后以相同速率注入生理盐水5 ml。将机械指数调整为<0.1，并调整增益，以使颈动脉斑块得到最佳显示，并持续记录5 min。

4. CEUS图像分析：无症状患者选取狭窄最严重部位作为责任斑块，有症状患者选择斑块表面溃疡或血栓明显的斑块作为责任斑块。（1）CEUS灌注模式分析：根据造影剂进入斑块内的方式分为 “由内向外”灌注模式和 “由外向内”灌注模式。“内”指颈动脉管腔，“外”指颈动脉外膜。“由内向外”灌注模式用于描述造影剂由颈动脉管腔向斑块内的扩散方式。“由内向外”灌注模式分为两种形式：溃疡型，即造影剂由管腔流入斑块溃疡处，并导致斑块溃疡处凹陷的同时增强（造影剂充填斑块凹陷,图1c）。裂隙型，造影剂微泡从颈动脉管腔以移动线条状扩散至斑块裂隙内，此为斑块裂隙（图2a~c）。逐帧观察以追踪微泡的来源，为了准确分析“由内向外”灌注模式与斑块病理学纤维帽缺损之间的相关性，当观察到颈动脉管腔来源的微气泡，即使在典型CEUS溃疡斑块中同时观察到斑块外膜来源的微气泡，此类斑块也纳入“由内向外”灌注模式。“由外向内”灌注模式为造影剂微泡从颈动脉外膜进入斑块内。（2）CEUS增强程度分析：斑块内的造影增强程度以半定量分级的方式进行分类。1级：斑块内无气泡，或仅可见斑块外膜增强；2级：斑块内可见少量移动的微气泡仅局限在斑块肩部；3级：斑块内广泛增强，可见大量移动的微气泡广泛聚集至斑块核心部^［5］。

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图1 颈动脉斑块超声造影典型溃疡型图像。图a为常规二维超声可见右侧颈内动脉起始部斑块形成，斑块纤维帽可见缺口，呈“火山口”样（箭头所示）；图b为彩色多普勒血流显像可见血流向斑块内灌注（箭头所示）；图c为造影剂由管腔流入斑块凹陷处并充填斑块凹陷（箭头所示）；图d为组织病理学显示颈动脉斑块表面纤维帽连续性中断，并伴有斑块大面积的局灶性缺损延伸至斑块深部（箭头所示）（HE ×10）

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图2 颈动脉斑块超声造影裂隙型图像。图a为颈动脉管腔增强后2 s，超声造影显示斑块内无微气泡（圆圈所示）；图b为颈动脉管腔增强后3 s，显示造影剂微泡以线条状进入斑块肩部（圆圈所示）；图c为颈动脉管腔增强后4 s，造影剂微泡以线条状进入斑块核心部（圆圈所示）；图d为组织病理学显示颈动脉斑块表面纤维帽线性撕裂继而造成纤维帽连续性中断（箭头所示）（HE ×10）

5. 术后病理标本收集与处理：斑块病变区域的上下端约3 mm被保留作为每个患者的颈动脉粥样硬化斑块标本。将每位患者取出的斑块标本立即固定在10%的福尔马林溶液中，同时经脱钙、石蜡包埋后以5 μm的厚度切片，每个样本检查3~4个切片，每个切片之间间隔1 mm，并按顺序编号。斑块纤维帽连续性中断被定义为纤维帽破裂，包括斑块表面裂隙，斑块深层破裂到伴有大面积的局灶性缺失^［6-7］。斑块内大片红细胞外渗则被定义为斑块内出血^［8］。血栓定义为管腔内出现组织纤维蛋白和红细胞聚集^［9］。若斑块内含有胆固醇晶体的无定形物质区域至少占斑块总面积的25%，则认为斑块内存在大脂质核心。使用3D Histech数字切片扫描分析系统用于数据处理和分析。

三、统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以

表示，计数资料以例（%）表示。2组间计数资料比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。采用四格表计算CEUS灌注模式对病理纤维帽破裂的诊断效能。采用多因素Logistic回归分析斑块病理学纤维帽破裂的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者基线资料

本研究连续纳入了2019年1月至2019年12月51例行CEA的患者（51例次）。患者年龄范围59~79岁，平均年龄（67.0 ± 6.5）岁；其中男性43例（43/51，84.3%）；有症状患者42例（42/51，82.4%），高血压患者31例（31/51，60.8%），糖尿病患者28例（28/51，54.9%，表1）。

表1 患者基线特征分析（n=51）

患者资料	分析结果
年龄（岁，）	67.0±6.5
性别[男，例（%）]	43（84.3）
有症状[例（%）]	42（82.4）
高血压[例（%）]	31（60.8）
糖尿病[例（%）]	28（54.9）
卒中家族史[例（%）]	9（17.6）
心血管病史[例（%）]	15（29.4）
血脂异常[例（%）]	27（52.9）
总胆固醇（mmol/L，）	3.6±0.7
高密度脂蛋白（mmol/L，）	1.0±0.3
低密度脂蛋白（mmol/L，）	2.1±0.6
甘油三酯（mmol/L，）	1.2±0.5
BMI（kg/m²，）	23.9±4.5
吸烟[例（%）]	21（41.2）
C-反应蛋白（mg/L，）	4.5±4.8

注：BMI为体质量指数

二、斑块CEUS灌注模式对病理学斑块纤维帽破裂的诊断效能

51个斑块中，CEUS“由内向外”灌注模式23个（23/51，45.1%），其中18个为典型溃疡型，表现为造影剂在颈动脉管腔增强后，从管腔流入斑块并充填斑块内凹陷（图1）；5个斑块为裂隙型，可见颈动脉管腔来源的造影剂微泡呈线条状从动脉腔扩散进入斑块（图2）。CEUS典型溃疡型诊断病理纤维帽破裂的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为66.6%（16/24）、92.6%（25/27）、88.8%（16/18）、75.8%（25/33）；“由内向外”灌注模式的诊断敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为87.5%、92.6%、91.3%、89.3%（表2）。

表2 超声造影灌注模式与病理结果对照

超声造影模式	病理结果		总计
超声造影模式	纤维帽破裂	纤维帽完整	总计
“由内向外”灌注模式	21	2	23
“由外向内”灌注模式	3	25	28
总计	24	27	51

三、不同斑块CEUS灌注模式的病理特征分析

CEUS“由内向外”灌注模式的斑块中，纤维帽破裂的发生率高于“由外向内”灌注模式（73.9% vs 25.0%）,差异有统计学意义（P<0.001）。“由内向外”灌注模式中斑块内出血的发生率高于“由外向内”灌注模式（73.9% vs 42.9%），差异有统计学意义（P=0.026）。而斑块内大脂质核心（P=0.180）以及血栓（P=0.463），不同灌注模式之间差异无统计学意义（表3）。

表3 不同超声造影灌注模式斑块的病理特征分析[例（%）]

灌注模式	例数	纤维帽破裂	斑块内出血	大脂质核心	血栓
由内向外	23	21（91.3）	17（73.9）	15（65.2）	7（30.4）
由外向内	28	3（10.7）	12（42.9）	13（46.4）	6（21.4）
χ²值		12.126	4.965	1.800	3.417
P值		<0.001	0.026	0.180	0.463

四、纤维帽破裂的多因素Logistic回归分析

在校正了年龄、性别、颈动脉狭窄等混杂因素后，多因素Logistic回归分析结果显示“由内向外”灌注模式是纤维帽破裂的独立危险因素（OR值：8.5，95% CI：2.4~30.1，P =0.001，回归系数：20246，标准误：0.677，Wald χ²值：11.012）。

五、有症状患者与无症状患者的CEUS灌注模式及造影级别比较

51例患者中，有症状患者42例，无症状患者9例。有症状患者中造影剂“由内向外”灌注模式的发生率高于无症状患者（52.4% vs 11.1%，P = 0.024）。但是有症状患者与无症状患者在CEUS级别方面差异并无统计学意义（P =0.649，表4）。

表4 有症状患者与无症状患者的CEUS灌注模式及造影级别比较[例（%）]

组别	例数	CEUS级别			CEUS灌注模式
组别	例数	1级	2级	3级	由内向外	由外向内
有症状患者	42	13（31.0）	10（23.8）	19（45.2）	22（52.4）	20（47.6）
无症状患者	9	4（44.4）	1（11.1）	4（44.4）	1（11.1）	8（88.9）
χ²值		2.490			5.088
P值		0.649			0.024

注：CEUS为超声造影

讨论

本研究表明，造影剂“由内向外”灌注模式是斑块纤维帽破裂的独立预测因素。颈动脉斑块纤维帽破裂会造成颈动脉管腔中的血液进入斑块，造影剂可以通过纤维帽破裂口进入斑块。与典型的CEUS溃疡型表现相比，造影剂“由内向外”的灌注模式对病理性纤维帽破裂的诊断效能更优，尤其是在敏感度方面。本研究纳入的破裂斑块不仅仅包括纤维帽局灶性“大面积”缺损，同时也包括斑块表面裂隙。典型的纤维帽“大面积”缺损在病理切片中表现为斑块结构破坏、纤维帽明显缺失，同时伴有脂质核心或斑块内成分暴露于血管腔^［6］；非典型的斑块表面裂隙则表现为斑块表面线性撕裂继而造成纤维帽连续性中断^［7］。破裂斑块在CEUS上的不同表现可能与斑块纤维帽不同深度及宽度的破裂形态有关。CEUS中典型的溃疡表现（造影剂充填斑块凹陷）可能与纤维帽“大面积”的局灶性缺陷有关，而造影剂以线状流入斑块内可能与斑块表面纤维帽较小的破裂如斑块裂隙有关。根据流体力学原理，造影剂由管腔流入斑块可以认为是血液通过纤维帽破裂口侵入斑块内。组织病理学上形态各异、大小不同的破裂在CEUS中有不同的表现形式，这可能是典型CEUS溃疡表现对诊断组织病理学上纤维帽破裂的敏感度相对较低的原因。

在本研究中，缺血性卒中有症状的患者造影剂“由内向外”灌注模式发生率明显高于无症状患者。责任斑块破裂可能伴随着血栓的形成，斑块物质或血栓进入颅内循环导致分支血管栓塞是造成颈动脉粥样硬化患者缺血性卒中症状发生的重要原因。Yuan等^［10］研究发现，近期有短暂性脑缺血发作或肢体偏瘫等病史患者中约70%的斑块存在纤维帽破裂，约50%的患者斑块存在薄纤维帽，只有9%的患者斑块纤维帽厚且纤维帽结构、形态完整。同时，上述研究发现，在纤维帽破裂的患者中短暂性脑缺血发作或单侧肢体偏瘫发生的概率是纤维帽较厚的患者的23倍。因此，识别斑块纤维帽破裂对于患者进一步行危险因素分层并采取个体化的干预措施至关重要。而“由内向外”灌注模式是斑块纤维帽破裂的独立预测因素，因此有必要对CEUS“由内向外”灌注模式的患者采取积极的干预措施以预防缺血性卒中事件的发生。

斑块内新生血管是一个无序的树状分支结构，主要来自外膜滋养血管，穿过内-中膜延伸至动脉粥样硬化斑块内。斑块内形成的病理性新生血管，由单层内皮细胞构成，周围缺乏结缔组织及基底膜的支持，故管壁发育不完善、不成熟、易渗漏，易发生破裂出血^［11］。同时，新生血管为炎性细胞和脂质提供了进入斑块的通道，可导致斑块内脂质沉积、炎性细胞募集^［12］。CEUS增强程度评估斑块内新生血管数量已经在一些研究中得到证实。诸多研究证实^{［13,14,15］}，斑块CEUS增强程度与新生血管数量呈正相关，斑块增强越明显，其内新生血管计数越高。van den Oord等^［13］通过半定量评估斑块内CEUS增强程度，发现斑块内新生血管计数与半定量CEUS增强程度有较好的相关性（P<0.001）。Saito等^［14］对50例接受CEA的患者进行了CEUS检查，结果显示，颈动脉斑块肩部区域CEUS增强程度与新生血管密度增加有关（P< 0.01），且在有症状的患者中，斑块肩部的增强程度明显高于无症状的斑块（P<0.01）。Shah等^［15］在CEA手术前对15例患者进行了CEUS检查，发现斑块内造影增强程度与组织学检查中CD31染色阳性的新生血管密度呈正相关（r= 0.68，P =0.002）。

在本研究中，近期发生过缺血性卒中的有症状患者与无症状患者之间在CEUS级别程度上并没有明显差异。分析其原因在于：首先，本研究为横断面研究，有症状患者纳入标准为近6个月内发生缺血性卒中。尽管有研究表明，颈动脉斑块CEUS程度的增加可导致远期脑卒中发生率增高^［16］。但是，临床上很大一部分存在斑块内新生血管的患者不会经历未来缺血性卒中事件。新生血管数量的增加是否直接造成患者缺血性卒中症状目前尚未知^［17］。其次，本研究患者人群为CEA术适应证患者，其斑块至少造成颈动脉狭窄程度超过50%。斑块内新生血管可普遍存在于动脉粥样硬化中晚期患者。在本研究中，仅1/3的患者斑块内未出现明显增强，未来还需要进一步研究，以了解斑块内新生血管的存在对缺血性卒中事件发生的明确作用。虽然增强程度的增加可以直接反映斑块内微血管数量的增加，然而，与脏器组织CEUS不同的是，CEUS在斑块内的增强并不能直接勾勒出斑块内微血管的具体形态结构。因此，斑块内CEUS并不能提供有关斑块内微血管结构的明确信息。

本研究未定量评估破裂的宽度、深度和形态。虽然可推测破裂形态的大小、深度不同是导致CEUS中斑块溃疡形态差异的潜在因素，但仍需后续研究定量评估加以证实。另外，本研究为横断面研究，研究对象为动脉粥样硬化晚期颈动脉中-重度狭窄的患者，纳入人群可能存在偏倚，需要更大规模的研究进一步佐证本研究得出的结果。

综上所述，造影剂在斑块内“由内向外”的灌注模式可为诊断斑块纤维帽破裂提供重要的形态学标志，是与缺血性卒中发生密切相关的“高危”易损特征。除典型溃疡型（造影剂充填斑块凹陷）外，颈动脉管腔来源的造影剂微泡从动脉管腔呈线条状进入斑块内，可作为检测斑块纤维帽破裂的一种补充方法。造影剂在斑块内“由内向外”灌注模式可作为临床上精准评估斑块易损性的检测方法。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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