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中华医学超声杂志（电子版）

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2024 , Vol. 21 >Issue 01: 75 - 81

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.01.012

基础研究

超声造影定量分析大鼠肝急性移植物抗宿主病的实验研究

  • 刘逸群 1 ,
  • 朱家安 , 1, † ,
  • 熊钰 1 ,
  • 辛雨薇 1 ,
  • 曲琳琳 1 ,
  • 杨力 1 ,
  • 李文雪 1 ,
  • 田辉 1
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  • 1.100044　北京大学人民医院超声医学科
通信作者：朱家安，Email：

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-11-13

  网络出版日期: 2024-03-27

基金资助

多模态超声成像技术在造血干细胞移植后肝窦阻塞综合症早期诊断预警研究，北京大学人民医院院内基础培育项目(RDJP2022-64)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Contrast-enhanced ultrasonography quantitative analysis for diagnosis of hepatic acute graft-versus-host disease in rats: an experimental study

  • Yiqun Liu 1 ,
  • Jia’an Zhu , 1, † ,
  • Yu Xiong 1 ,
  • Yuwei Xin 1 ,
  • Linlin Qu 1 ,
  • Li Yang 1 ,
  • Wenxue Li 1 ,
  • Hui Tian 1
Expand
  • 1.Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China
Corresponding author: Zhu Jia'an, Email:

Received date: 2022-11-13

  Online published: 2024-03-27

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨超声造影技术定量参数在评价肝急性移植物抗宿主病（aGVHD）中的诊断价值。

方法

健康雌性Wistar大鼠42只，随机选取6只作为对照组，余36只作为移植受体，10只Fischer 344大鼠作为供体，进行骨髓移植，以建立aGVHD模型。术后每周随机抽取6只大鼠，进行临床观察并评分；进行超声造影检查观察肝实质血流灌注情况并脱机分析时间-强度曲线（TIC），得出峰值强度（PI）、达峰时间（TTP）、平均渡越时间（MTT）超声造影定量指标。检查结束后处死大鼠取肝标本进行病理诊断并评分。采用H检验比较对照组、未发生aGVHD组（nGVHD组）及aGVHD组间临床评分、超声造影各参数的差异，分析aGVHD组不同病程[依据病理严重程度分为：轻度组（病理2级）、中度组（病理3级）和重度组（病理4级）]超声造影定量参数的变化情况。采用Spearman检验分析临床评分、TIC参数与病理评分的相关性。将临床评分、超声造影定量参数纳入二元Logistic回归分析得出整体预测参数，绘制受试者操作特征（ROC）曲线，并采用Delong检验与临床评分和超声造影参数对肝aGVHD的诊断效能进行比较。

结果

aGVHD组大鼠（24只）的PI降低、TTP及MTT增高，与对照组和nGVHD组相比差异均具有统计学意义（P均<0.05）。重度组MTT高于轻度组[（135.21±27.71）s vs（84.37±25.26）s]，差异具有统计学意义（P=0.020）。PI、MTT与病理评分有高度相关性（r=-0.790、0.733，P均<0.001），TTP与病理学评分呈中度相关性（r=0.489，P=0.001）。临床评分、超声造影参数、整体参数诊断aGVHD的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.698、0.885、0.910，根据ROC曲线分析，其敏感度分别为79.2%、87.5%、91.7%，特异度分别为75.0%、83.3%、83.3%。超声造影参数和整体预测参数的诊断效能高于临床评分（Z=2.290，P=0.022；Z=2.412，P=0.016）。

结论

超声造影定量参数为肝aGVHD的诊断提供形态学依据，有望成为评估肝aGVHD影像学新方法。

关键词： 肝; 移植物抗宿主病; 超声造影; 动物模型

本文引用格式

刘逸群 , 朱家安 , 熊钰 , 辛雨薇 , 曲琳琳 , 杨力 , 李文雪 , 田辉 . 超声造影定量分析大鼠肝急性移植物抗宿主病的实验研究[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(01) : 75 -81 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.01.012

Abstract

Objective

To investigate the diagnostic value of real-time contrast-enhanced ultrasound (CEUS) quantitative parameters for assessment of liver graft‐versus‐host disease (aGVHD).

Methods

A total of 42 Wistar rats were included in the present study. Six rats were randomly selected as controls, and the remaining 36 rats were used as recipients. Ten Fischer 344 rats were included as donors. Bone marrow transplantation was performed to establish an aGVHD model. Six rats were randomly selected every week after surgery. Clinical scoring and ultrasonic examination were performed to obtain time-intensity curve (TIC) parameters [peak intensity (PI), time to peak (PPT), and mean transit time (MTT)]. Specimens were collected at the end of the examination and subjected to pathological diagnosis and scoring. The differences of clinical scores and TIC parameters among the control group, the group without aGVHD (nGVHD), and the aGVHD group were compared by the Kruskal-Wallis H test. According to the severity of pathology, rats in the aGVHD group were divided into mild (pathology level 2), moderate (pathology level 3), and severe (pathology level 4) groups. TIC parameters among different stage of aGVHD were analyzed. The correlation of clinical scores and TIC parameters with pathological scores was calculated by the Spearman test. Each TIC parameter and clinical scores were included in the binary Logistic regression analysis to obtain the joint prediction parameters, which were compared with the clinical indicators with regard to the diagnosis of liver aGVHD. Then, the receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted. Clinical scores and contrast-enhanced ultrasound parameters in the diagnosis of liver aGVHD were compared by the Delong test.

Results

Compared with the other two groups, PI was decreased, and TTP and MTT were increased in the aGVHD group (n=24; P<0.05). MTT had good ability to distinguish mild and severe aGVHD [(135.21±27.71) s vs (84.37±25.26) s]. There was a high correlation between PT and MTT and pathological scores (r=-0.790 and 0.733, respectively), and a moderate correlation between TTP and pathological scores (r=0.489). The area under the ROC curve values of clinical scores, TIC parameters, and their combination were 0.698, 0.885, and 0.910, respectively; the corresponding sensitivity and specificity were 79.2%, 87.5%, and 91.7%, and 75.0%, 83.3%, and 83.3%, respectively. The diagnostic efficacy of TIC parameters alone and TIC parameters combined with clinical scores was significantly better than that of the clinical scores (Z=2.290, P=0.022; Z=2.412, P=0.016).

Conclusion

The TIC changes of the liver parenchyma provide an imaging basis for the diagnosis of liver aGVHD and improve the diagnostic efficiency.

Key words： Liver; Graft-versus-host disease; Contrast-enhanced ultrasound; Animal model

异基因造血干细胞移植作为多种血液系统恶性疾病唯一的治疗手段，已经越来越广泛地应用于临床。急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）是异基因造血干细胞移植术后导致患者早期非复发死亡率升高的严重并发症，其致死率高达15%［1］。肝作为其主要的靶器官，早期诊断和治疗对aGVHD患者的临床结局非常重要。然而，临床上目前诊断肝aGVHD主要根据非特异性的临床表现和实验室检查［2-3］。肝活检是诊断aGVHD的金标准，但它是一种侵入性操作，增加了患者出血和感染的风险［4-5］。近年来，超声作为一种无创半定量的检查方法逐渐被临床应用于辅助诊断aGVHD。本研究探讨了大鼠肝脏超声造影定量分析在aGVHD诊断中的应用价值。

材料与方法

一、实验动物

选择健康无特定病原体级6~8周龄、体质量为180~200 g的雌性Wistar大鼠42只和雄性Fischer 344大鼠10只。所有大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于北京大学人民医院无特定病原体级动物实验室无菌隔离笼中，恒温恒湿，12 h光暗循环，大鼠自由地饮水和进食。本动物实验经北京大学人民医院动物实验伦理委员会审查同意（伦理号：2020PHE088）。

二、仪器与方法

1. 建立aGVHD大鼠模型：随机选取6只健康的Wistar大鼠作为对照组，其余36只Wistar大鼠作为造血干细胞移植受鼠，Fischer 344大鼠作为供鼠。Wistar大鼠移植前3 d至移植后7 d接受添加抗生素（红霉素250 mg/L，庆大霉素3.2万U/L）的灭菌饮水进行肠道准备。
将Fischer 344大鼠安乐死后，放于75%乙醇中浸泡5 min，在无菌条件下取双侧股骨和腓骨的骨髓细胞、脾细胞，离心去上清，获得骨髓细胞和脾细胞悬液，调节至合适细胞浓度，锥虫蓝染色测定细胞活力达95%以上。移植当天Wistar受鼠接受剂量为8 Gy的60CO γ射线全身照射预处理。休息4~6 h后，每只Wistar大鼠经尾静脉注射4×107个骨髓细胞和4×107个脾细胞。所有实验程序均严格按照无菌原则进行。于移植后每周随机抽取6只大鼠，直至移植后第6周。
2. aGVHD临床评分：在每周观察点对大鼠进行临床观察，包括是否出现体质量下降、弓背、活动力下降、脱毛及皮肤破损等，予以临床评分并记录（表1）［6］。
表1 临床急性移植物抗宿主病评分标准
评分 体质量下降 姿势 活动力 毛发纹理 皮肤完整性
0分 <10% 正常 正常 正常 正常
1分 10%~25% 休息状态时弓背 轻-中度降低 轻-中度皱毛 爪子/尾巴皮肤破损
2分 >25% 严重弓背影响活动 受到刺激时才活动 重度皱毛 明显大面皮肤破损
3. 超声检查：使用Canon Aplio i800彩色多普勒超声诊断仪，采用18 MHz线阵探头进行双幅超声造影检查，机械指数为0.06。所有大鼠在超声检查前禁食水8 h，通过腹腔注射氯胺酮/赛拉嗪混合物（60 mg/kg氯胺酮，7.5 mg/kg赛拉嗪）麻醉大鼠，剔去肝区体毛，并将大鼠仰卧位固定于恒温加热垫。待大鼠呼吸平稳，在大鼠腹部区域选择尽量少伪影的声窗，充分显示肝门区域，选择门静脉及肝实质清晰的切面，切换至造影模式，经尾静脉快速团注0.4 ml/kg SonoVue混悬液，随即推注0.5 ml生理盐水。推入造影剂即刻开始计时，固定探头位置保持切面不变，采集连续3 min动态图像。使用内置图像分析软件，对感兴趣区肝绘制增强时间-强度曲线（time interensity curve，TIC），得出峰值强度（peak intensity，PI）、达峰时间（time to peak，TTP）、平均渡越时间（mean transit time，MTT）定量指标。
4. 病理组织学检查及评分：超声检查结束后，对大鼠实施安乐死。将肝组织在40 g/L多聚甲醛中固定，并进行苏木精-伊红染色。在光学显微镜下观察病理学改变，并使用5级量表对aGVHD进行半定量分级：0级（无）、1级（轻度：门脉系统或小叶轻微炎症）、2级（轻度：门脉系统或小叶轻度炎症）、3级（中度：门脉系统或小叶的中度炎症伴胆管细胞损伤）和4级（严重：门脉系统或小叶的严重炎症伴胆管细胞坏死或丧失）。根据病理评分标准对留取肝标本评分，评分为0~1级者（评分为0分及1分）为造模后未发生aGVHD组（nGVHD组），当评分≥2级（评分为2分）时，则诊断为aGVHD［7］，为aGVHD组。aGVHD组大鼠依据病理严重程度可分为：轻度组（病理2级，评分为2分）、中度组（病理3级，评分为3分）和重度组（病理4级，评分为4分）。

三、统计学分析

应用SPSS 23.0和MedCalc 18.2.1软件进行进行统计学分析。本研究中，大鼠的病理评分、临床评分、超声造影定量参数为计量资料，符合正态分布的计量资料以表示，不符合正态分布的计量资料采用M（QR）表示。检验不同组计量资料正态性和方差齐性，正态分布资料多组间比较采用单因素方差分析，如aGVHD大鼠轻度、中度和重度组的临床评分、超声造影参数的比较；非正态分布资料多组间及多组间比较后的组间两两比较采用Kruskal-Wallis H分析，如对照组、nGVHD组和aGVHD组的临床评分、超声造影定量参数的比较。2组间计量资料比较，不符合正态分布的采用Mann-Whitney U检验，如nGVHD组和aGVHD组临床评分和造影参数的比较。使用Spearman法分析aGVHD组大鼠超声造影定量参数、临床评分与病理评分的相关性，|r|≥0.8表示存在极强相关；0.6≤|r|<0.8表示存在强相关；0.6≤|r|<0.4表示存在中等相关；0.4≤|r|<0.2表示相关关系极弱，认为不相关。以差异有统计学意义的指标行二元Logistic回归分析，建立回归方程获得预测参数，作出受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并评价诊断效能，不同预测参数ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）比较采用Delong检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、临床评分及病理结果

移植术后前2周，大鼠仅出现体质量减轻，从第3周开始逐渐出现弓背、活动能力减退、脱毛、皮肤溃疡等临床表现。
光镜下观察，各时期的肝出现了不同程度的汇管区、肝小叶炎性细胞浸润，胆管上皮细胞损伤（图1）。根据病理评分，36只实验大鼠造血干细胞移植后共24只（66.7%）发生aGVHD，nGVHD组12只（33.3%）。
图1 肝急性移植物抗宿主病病理检测结果。病理苏木精-伊红染色显示肝汇管区及肝小叶被炎症细胞浸润并破坏（黑色箭头）

二、3组大鼠临床评分和肝超声造影定量参数比较

nGVHD组和aGVHD组临床评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），aGVHD组与nGVHD组临床评分之间差异无统计学意义（P>0.05）；nGVHD组PI、TTP、MTT与对照组比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）；aGVHD组的TTP高于对照组和nGVHD组，MTT高于对照组和nGVHD组，PI低于对照组和nGVHD组，差异均具有统计学意义（P均<0.05，表2、图2）。
表2 3组大鼠临床评分、肝超声造影定量参数比较[M（QR）]
组别 只数 临床评分（分） PI TTP（s） MTT（s）
对照组 6 0（0，0） 0.90（0.80，1.50） 12.05（10.10，14.40） 56.25（31.90，66.70）
nGVHD组 12 4.0（3.0，10.0）a 0.75（0.20，1.30） 12.35（9.80，27.90） 65.30（43.60，161.80）
aGVHD组 24 6.5（3.0，9.0）a 0.30（0.10，0.80）ab 17.60（9.80，42.10）ab 109.85（45.90，171.40）ab
H值 18.161 23.521 8.203 17.067
P值 <0.001 <0.001 0.017 <0.001

注：nGVHD组：造模后未发生肝急性移植物抗宿主病组；aGVHD组：造模后发生肝急性移植物抗宿主病组。PI为峰值强度，TTP为达峰时间，MTT为平均渡越时间。a与对照组比较，差异具有统计学意义（nGVHD组：H=-16.250，P=0.007；aGVHD组：H=-23.375、23.438、-13.542、-19.625，P<0.001、<0.001、=0.016、<0.001）；b与nGVHD组比较，差异具有统计学意义（H=14.604、-9.125、-13.083，P=0.001、0.035、0.003）

图2 3组大鼠肝超声造影图像对比。图a为对照组，图b为未发生肝急性移植物抗宿主病组，图c为发生肝急性移植物抗宿主病组

三、不同严重程度aGVHD的临床评分和肝超声造影定量参数比较

24只aGVHD大鼠按照病理严重程度分为：轻度组（病理2级）7例（29.2%）、中度组（病理3级）9例（37.5%）和重度组（病理4级）8例（33.3%）。
轻度组、中度组与重度组3组大鼠间PI、TTP、临床评分比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）；3组间MTT比较，重度组MTT大于轻度组，差异具有统计学意义（P<0.05，表3）。
表3 不同严重程度急性移植物抗宿主病大鼠肝临床评分、超声造影参数比较（）
组别 只数 临床评分（分） PI TTP（s） MTT（s）
轻度组 7 5.29±2.29 0.46±0.23 17.63±10.07 84.37±25.26
中度组 9 6.44±1.67 0.34±0.15 18.38±10.19 114.83±38.90
重度组 8 7.25±1.17 0.25±0.12 23.76±6.64 135.21±27.71a
F值 2.407 2.807 0.938 4.787
P值 0.115 0.083 0.407 0.019

注：PI为峰值强度；TTP为达峰时间；MTT为平均渡越时间。a与轻度组比较，差异具有统计学意义（F=50.841，P=0.020）

四、临床评分、超声造影定量参数与病理评分的相关性分析

aGVHD组大鼠，临床评分、TTP、MTT与病理评分均呈正相关（P<0.05），PI与病理评分呈负相关（P<0.001，表4）。PI、MTT与病理评分有高度相关性（r=-0.790，r=0.733），TTP与病理学评分呈中度相关性（r=0.489）。
表4 急性移植物抗宿主病大鼠临床评分、肝超声造影参数与病理评分之间的相关性
参数 r值 P值
临床评分 0.661 <0.001
PI -0.790 <0.001
TTP 0.489 0.001
MTT 0.733 <0.001

注：PI为峰值强度，TTP为达峰时间，MTT为平均渡越时间

五、超声造影定量参数、临床评分对aGVHD的诊断效能

经单因素分析，aGVHD组与nGVHD组比较，超声造影参数PI、TTP、MTT差异具有统计学意义，将此3个变量纳入Logistic回归分析（表5），绘制超声造影参数诊断aGVHD的ROC曲线。而后，构建包括超声造影参数及临床评分的整体Logistic回归模型，得到整体模型的预测概率（表6），并建立ROC曲线。临床评分、超声造影参数、整体参数诊断aGVHD的AUC分别为0.698、0.885、0.910（图3），根据ROC曲线分析，3种参数的诊断敏感度分别为79.2%、87.5%、91.7%，特异度分别为75.0%、83.3%、83.3%。临床评分、超声造影参数和整体预测参数的AUC两两比较，超声造影参数、整体预测参数预测的AUC高于单独依靠临床评分预测的AUC，差异具有统计学意义（Z=2.290，P=0.022；Z=2.412，P=0.016），超声造影参数与整体预测参数之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
表5 超声造影参数对肝急性移植物抗宿主病诊断的Logistic回归分析
自变量 回归系数 标准误 Wald值 P值 OR值 95%CI
PI -6.535 2.642 6.116 0.013 0.001 0.000~0.258
TTP 0.044 0.101 0.189 0.664 1.045 0.857~1.275
MTT 0.010 0.021 0.215 0.643 0.010 0.970~1.051

注：PI为峰值强度；TTP为达峰时间；MTT为平均渡越时间

表6 整体参数对肝急性移植物抗宿主病诊断的Logistic回归分析
自变量 回归系数 标准误 Wald值 P值 OR值 95%CI
临床评分 -0.317 0.334 0.901 0.343 0.728 0.379~1.401
PI -8.969 4.142 4.689 0.030 0.000 0.000~0.427
TTP 0.045 0.104 0.185 0.667 1.046 0.853~1.283
MTT 0.011 0.022 0.240 0.624 1.011 0.969~1.057

注：PI为峰值强度；TTP为达峰时间；MTT为平均渡越时间

图3 临床评分、造影参数及整体预测参数诊断肝急性移植物抗宿主病的受试者操作特征曲线

讨论

aGVHD作为造血干细胞移植术后主要的并发症之一，是早期非复发性死亡的主要原因。早期诊断和治疗对肝aGVHD患者的临床结局非常重要，直接影响造血干细胞移植的死亡率及治疗失败率［1］。目前临床使用的诊断及分级标准以临床表现结合实验室检查为主，具有局限性［2］。超声作为一种无创、安全、易获得的检查方法，近年来越来越多被应用于aGVHD的辅助诊断及风险预测等。目前，已有文献研究了超声对肝aGVHD的诊断价值。腹部超声不仅可以观察到肝大小及回声的异常，还能通过弹性成像技术测定肝硬度［8-9］。弹性成像的应用提高了aGVHD的诊断准确性［10］。也有研究进一步表明，aGVHD发生的本质为炎症反应，炎症因子导致的门静脉压力改变可能导致肝动脉血流动力学的改变。肝动脉阻力指数的增高可能成为预测肝GVHD的潜在工具［11］。临床及动物实验表明，超声造影可实时动态分析肝弥漫性病变肝实质血流灌注情况，诊断并同时反映疾病严重程度［12-13］。目前，国内外尚未开展利用超声造影对造血干细胞移植后肝aGVHD进行诊断和病程评估的相关研究。本实验使用造血干细胞移植后大鼠作为研究对象，从肝微循环血流灌注方面评估aGVHD的疾病特征和病程进展。
微泡声学造影剂的血流动力学效应与红细胞相似，肝血窦是造影剂微泡积聚的部位，肝实质TIC PI反映该切面的血流灌注情况，可用于评估肝血流动力学变化［14］。在aGVHD形成与进展过程中，血流动力学改变对肝灌注产生复杂影响。本研究结果显示，造血干细胞移植后aGVHD组肝实质血流微灌注出现明显改变。aGVHD组PI较nGVHD组、对照组均降低，nGVHD组PI与对照组间差异并没有统计学意义。PI与病理学评分呈负相关，PI是造影剂在灌注高峰时肝实质感兴趣区的局部造影剂含量，与微泡含量相关，可反映肝实质的血流量［15］。aGVHD时，由于汇管区及肝小叶炎症细胞浸润，肝窦内压力升高，造成肝内微循环破坏，肝实质血流减少，因此，随着疾病严重程度增加，肝实质TIC PI呈下降趋势。PI能反映出随疾病进展门脉及肝小叶系统炎症受累情况，可诊断且评估肝aGVHD疾病严重程度。
aGVHD组TTP、MTT较nGVHD组、对照组均延长，随着病理评分增加，TTP、MTT逐渐升高，两者呈正相关。重度aGVHD比轻度aGVHD仅MTT出现明显增加。TTP是造影剂灌注达到峰值的时间，反映造影剂微泡进入组织的速度，而MTT则为造影剂刚到达至造影剂峰值浓度下降一半的时间，反映造影剂的廓清速度［16］，随着aGVHD病程进展，肝内微循环破坏加重，导致造影剂灌注和廓清延迟，因此，超声造影定量参数特征与病理基础相符合，造影剂廓清速度更能反映病程严重程度。
临床评分是反映aGVHD的全身脏器受累的指标。本研究大鼠临床评分虽有缓慢波动上升，但是aGVHD组与nGVHD组临床评分差异并无统计学意义；临床评分与病理学评分呈正相关，提示aGVHD病程进展。进一步研究发现，通过Logistic回归分析计算出整体预测参数，制作ROC曲线，所得AUC比临床评分的AUC显著增高。这进一步证实通过测定超声造影评估肝实质微灌注改变的方法，能够有效提高单独依靠临床表现对aGVHD的诊断效能。
虽然本研究取得了一些全新的发现，但也存在一定局限性。首先，实验的样本量相对较小，有待于扩大样本数以证实结果的稳定性和重复性。其次，本实验研究对象为大鼠，结果不能直接应用于临床实践。由于大鼠肝aGVHD模型缺乏临床诊断标准，本实验对大鼠模型进行临床评分，不能准确诊断肝aGVHD及评估疾病的严重程度，因此实验结果是否可以应用于临床，需要未来进行更多的探索和研究。但本研究结果仍可为未来的临床研究提供一定的理论依据。
综上，超声造影方法可以反映出肝实质血流微灌注的特征，超声造影定量参数为肝aGVHD的诊断和病程评估提供了新的依据，有望成为评估肝aGVHD的新方法。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
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