超声微泡在临床抗肿瘤治疗中的初步应用进展

曾爱萍; 王红燕; 张璟; 王欣; 蔡思曼; 李建初; 姜玉新

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.05.014

中华医学超声杂志（电子版） >

2024 , Vol. 21 >Issue 05: 534 - 537

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.05.014

综述

超声微泡在临床抗肿瘤治疗中的初步应用进展

曾爱萍 ,
王红燕 ^,¹^,^† ,
张璟 ,
王欣 ,
蔡思曼 ,
李建初 ,
姜玉新

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^1.100730　中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院超声医学科

通信作者：王红燕，Email：whychina@126.com

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2023-11-27

网络出版日期: 2024-08-05

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Progress in application of ultrasound combined with microbubbles in clinical antitumor therapy

Aiping Zeng ,
Hongyan Wang ^,^† ,
Jing Zhang

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Received date: 2023-11-27

Online published: 2024-08-05

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摘要

目前，超声影像在临床诊断方面的应用十分广泛，超声的治疗作用也一直在被不断地研究和探索。超声在抗肿瘤治疗方面的应用包括利用热效应进行高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融治疗、利用机械效应破坏肿瘤的组织损毁术和利用空化效应为主的超声微泡治疗。超声微泡能够引起一系列生物学效应，有望成为协同肿瘤治疗的新方法，已成为基础及临床的研究热点。本文就超声微泡协同肿瘤治疗的相关临床研究和应用进展进行归纳和总结，以期为验证超声微泡协同肿瘤临床治疗的安全性和有效性、进一步推广其应用提供思路。

本文引用格式

曾爱萍 , 王红燕 , 张璟 , 王欣 , 蔡思曼 , 李建初 , 姜玉新 . 超声微泡在临床抗肿瘤治疗中的初步应用进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(05) : 534 -537 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.05.014

目前，超声影像在临床诊断方面的应用十分广泛，超声的治疗作用也一直在被不断地研究和探索。超声在抗肿瘤治疗方面的应用包括利用热效应进行高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融治疗^［1］、利用机械效应破坏肿瘤的组织损毁术^［2-3］和利用空化效应为主的超声微泡治疗^［4］。超声微泡能够引起一系列生物学效应，有望成为协同肿瘤治疗的新方法，已成为基础及临床的研究热点^［5］。本文就超声微泡协同肿瘤治疗的相关临床研究和应用进展进行归纳和总结，以期为验证超声微泡协同肿瘤临床治疗的安全性和有效性、进一步推广其应用提供思路。

一、超声的治疗机制

超声的治疗机制以空化作用为主^［6］。液体内的气体在超声波的作用下会形成微小气泡，微小气泡在合适的超声参数下会发生震荡、收缩、膨胀、内爆等现象，并释放出辐射压力、冲击波、微射流等，从而对周围组织或细胞产生影响。当声压较低时会产生稳态空化，能在微血管壁或细胞膜上形成暂时性、可逆性的孔道^［7］，孔道的直径取决于气泡的大小，从纳米到微米级别不等^［8］。当声压较高时会引发瞬态空化，若细胞膜穿孔过大而无法修复，则会引起细胞凋亡^［6］。超声空化产生的生物学效应能够起到促进肿瘤化疗释药、增敏放疗、促进血脑屏障开放、提高激光消融治疗效果、增效细胞程序性死亡-配体1抗体的肿瘤免疫治疗等治疗作用^{［9,10,11,12］}。使用微泡造影剂作为空化核，则可以人为诱导并增强空化效应，降低空化效应的随机性，使之易于控制，使超声治疗更适合应用于临床^［13］。

二、临床应用

（一）联合化疗

众多基础实验研究数据表明，超声微泡可以增强肿瘤的血流灌注和血管通透性，促进药物在肿瘤内的递送，从而改善化疗药物的积累，具有增强肿瘤化疗疗效的潜力^［14-15］。近年来有更多临床研究显示，超声诊断联合微泡可增强肿瘤化疗的效果，且具有良好的安全性。

1. 乳腺癌：乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因^［16］。基础研究发现，超声微泡能够促进化疗药物递送^［17］，是乳腺癌治疗值得关注的新方法，其应用的有效性和安全性也被临床研究验证。

陈晓琴等^［18］在5例浸润性乳腺癌患者新辅助化疗结束后对病灶进行超声微泡治疗［机械指数（mechanical index，MI）为0.3~0.6，脉冲重复频率（pulse repetition frequency，PRF）为20 Hz，治疗时间为15 min］，并应用超声造影于治疗前后动态观察其血流灌注情况，结果发现超声微泡能够增加新辅助化疗乳腺癌病灶的血流灌注量，加快血流灌注速度。韩婷婷等^［19］对12例进行新辅助化疗的乳腺癌患者联合应用超声微泡治疗（MI为0.4，PRF为20 Hz，治疗时间为15 min），结果显示在乳腺癌新辅助化疗中应用超声微泡的临床效果显著，肿瘤病灶面积明显缩小，异常淋巴结内血流动力学指标恢复正常，明显提高了化疗有效率。Zhou等^［20］比较了超声微泡联合新辅助化疗和单用新辅助化疗治疗人类HER-2阴性乳腺癌的效果（MI为0.3~0.4，PRF为20 Hz，治疗时间为20 min）。与单用新辅助化疗组相比，联合治疗组患者的肿瘤最大直径明显减小，具有较高的总体反应率和临床获益率，更多的患者获得病理完全缓解，超声造影显示联合治疗使得乳腺癌病灶的血流量增加，且未引起额外的毒性或增加不良反应。

Rix等^［21］研究发现，在新辅助化疗后接受高MI超声微泡治疗（MI为0.8，治疗时间18 min）的乳腺癌患者病灶发生完全缓解要低于单纯新辅助化疗组，在化疗早期肿瘤体积开始缩小的时间趋于延迟，且患者肿瘤血管的形成、形态学和功能学特征没有产生可检测到的显著变化；而在三阴性乳腺癌小鼠中，高MI方案超声微泡治疗会降低灌注肿瘤血管的比例，但不会影响卡铂的积累或分布。该研究结果提示，高MI方案对人类乳腺癌可能无效，未来的应用可能更侧重使用低MI触发微泡振荡而不是使用高MI破坏微泡。此外，小鼠和人类肿瘤血管系统对高MI方案超声微泡治疗的反应存在明显差异，这需要在临床转化中进一步探索和考虑。

2. 消化系统肿瘤：许多基础实验研究探索了超声微泡在治疗结直肠癌、胰腺癌和肝癌等消化系统肿瘤的疗效和安全性^［22-23］，为其在临床上的应用提供了一定的证据支持。Kotopoulis等^［24］在5例接受吉西他滨标准化疗的胰腺癌患者中应用超声微泡治疗（MI为0.4，治疗时间31.5 min），最终患者能够耐受更多的治疗周期，从平均9个周期延长到平均16个周期，且提高了患者的生活质量。Dimcevski等^［25］在10例胰腺癌患者接受吉西他滨静脉给药结束后给予超声微泡治疗（MI为0.2，治疗时间31.5 min），治疗时间与吉西他滨给药周期一致。结果显示患者可以耐受吉西他滨治疗的周期从平均8.3周延长到13.8周，患者处于一般情况良好的时间长于单纯化疗组，接受超声微泡治疗患者的总体生存期（17.6个月）比单纯化疗组（8.9个月）延长1倍。此外，该研究不存在治疗相关性死亡，且治疗相关不良反应发生率2组差异无统计学意义。Han等^［26］对38例无法手术的胰腺癌患者进行超声微泡治疗（MI为0.2~0.3，PRF为2 kHz，治疗时间30 min），可以将终末期胰腺癌患者的总生存期从6.10个月延长到9.10个月，而且不会增加任何严重的不良事件。Wang等^［27］将不同MI（MI分别为0.4、0.6、0.8和1.0）的超声微泡治疗应用于消化系统恶性肿瘤患者（12例患者中，11例患者患有消化系统肿瘤的肝转移，1例患者患有胰腺癌），评价其增强化疗敏感性的安全性及疗效。该研究数据初步表明，超声微泡治疗在提高消化系统恶性肿瘤化疗敏感性方面具有潜在作用，当MI≤1.0时，此技术是安全的。以上研究结果表明，诊断性超声、微泡和化疗的结合，在临床上的应用具有较好的有效性和安全性。

而Haram等^［28］指出，超声微泡（MI为0.5，PRF为0.33 Hz，治疗时间35 min）联合化疗有使结直肠癌肝转移患者病灶体积缩小的趋势，且对患者群体来说安全可行，但与单纯化疗相比并未显示出显著的治疗效果。化疗效果改善不明显可能与研究设计、应用的超声参数、超声微泡的治疗时间以及转移病灶的血管结构有关，因此，最佳MI和占空比尚有待进一步研究。总体而言，超声微泡联合化疗技术是安全的，但仍然面临许多挑战。在未来的试验中，应在多中心试验中探索超声微泡的治疗效果，并且需要针对不同的肿瘤类型、分期、抗肿瘤治疗方法和超声参数制定标准化方案，以提高其在临床实践中的有效性和可行性。

3. 脑胶质母细胞瘤：血脑屏障仍然是限制胶质母细胞瘤化疗及其他脑部疾病治疗的重要挑战^{［29,30,31］}。基础实验研究数据表明，低强度脉冲超声可短暂打开血脑屏障，与造影剂微泡结合，有利于药物、基因等从血液进入脑组织，从而增加其在脑内的浓度^［32-33］。

Sonabend等^［34］通过一种可植入的超声设备，评估了低强度脉冲超声结合微泡能否增强复发性胶质母细胞瘤患者白蛋白结合型紫杉醇向脑肿瘤周围的输送及其安全性。结果显示，超声治疗的目标脑区血脑屏障开放（PRF为9 Hz，治疗时间4.5 min），这种开放在超声治疗后1 h逐渐减弱；药代动力学分析表明，超声治疗导致白蛋白结合型紫杉醇在脑实质的平均浓度增加；研究结果说明低强度脉冲超声结合微泡，能一过性增加血脑屏障通透性，使细胞毒性药物安全、反复地渗入大脑，且患者可耐受。Carpentier等^［35］的研究也表明，使用脉冲超声系统结合全身微泡注射（PRF为1 Hz，治疗时间2.5 min），可以反复打开血脑屏障，对复发性胶质母细胞瘤患者安全性和耐受性良好，并且有可能优化脑内化疗药物的递送。Chen等^［36］研究指出，超声微泡在大鼠胶质瘤模型中能够诱导免疫调节，将免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫刺激性肿瘤微环境，可能带来额外的治疗益处，但在应用于患者时，超声微泡（MI为0.48、0.58、0.68，PRF为9 Hz，治疗时间2 min）能够使血脑屏障开放，却并未出现显著的免疫反应。因此，超声微泡可能成为提高脑部肿瘤治疗疗效的新方法，但仍然需要解决如安全性、药物选择和治疗方案的有效性等问题，才有可能将其成功转化为临床治疗。

（二）联合放疗

有学者发现，超声微泡能够激活内皮细胞中的酸性鞘磷脂酶-神经酰胺通路，当放疗与超声微泡同时进行时，诱发内皮细胞凋亡，造成肿瘤血管的损伤，进一步导致肿瘤细胞的死亡，从而产生强大的放射增敏作用^［37］。基础研究表明，超声微泡能够增强乳腺癌等多种肿瘤对放疗的反应^{［38,39,40,41,42,43］}。超声微泡联合放疗优势在于，联合低剂量放疗可获得与单次高剂量类似的效果，有可能降低放疗的不良反应，有望成为一种新兴的治疗方法^［44］。

Eisenbrey等^［45］首次报道了应用钇-90微球放疗栓塞（trans arterial radioembolization，TARE）治疗原发性肝癌患者的临床研究（MI为1.13，PRF为100 Hz，治疗时间10 min），结果显示，在28例原发性肝癌患者中，超声微泡联合放疗组患者获得了93%的客观缓解率，而对照组仅有50%（P<0.05）。通过放疗相关的生化和血液检查，未发现有增加不良反应的风险。Dasgupta等^［46］利用磁共振成像引导超声微泡增强乳腺癌放疗，8例患者的9个肿瘤接受了治疗。随访至少3个月的可评估患者中，7例患者的8个肿瘤出现了完全缓解。观察到的最大急性毒性是1个部位的2级皮炎，8个治疗部位的1级皮炎，并在放疗后3个月内恢复，未发现与放疗相关的晚期损伤或与超声微泡相关的毒性。以上研究结果表明，超声微泡和放疗联合治疗具有良好的安全性，且超声微泡可能具有良好的放疗增敏效果。

值得注意的是，Papadopoulou等^［47］认为，超声微泡联合放疗在不同的动物模型中产生的增敏效果可能大相径庭。Drzał等^［48］的研究指出，超声敏感的氧微泡能够有效地将氧气输送到小鼠乳腺癌的肿瘤组织，从而提高放疗的有效性，而空化效应和肿瘤血管完整性的破坏导致癌症细胞在宿主体内更高的转移和扩散。这意味着，在将超声微泡应用于临床之前，需要详细地评估超声微泡在不同肿瘤模型的效果，重点关注潜在的生理学以及超声、微泡和组织之间的相互作用，并阐明其中的潜在机制。

三、总结与展望

综上所述，超声微泡通过空化效应和血流增强效应，能够增强肿瘤治疗化疗和放疗的效果，其协同治疗的有效性和安全性在乳腺癌、胰腺癌、肝癌及脑胶质瘤等临床研究中得到了进一步证实，具有良好的应用前景。该领域临床试验的共同挑战是纳入的患者人数少，肿瘤类型、位置和分期差异大，以及使用了不同的超声参数、造影剂微泡类型、研究设计和终点。促进临床转化的一个重要研究方向为最佳参数的选择^{［49,50,51］}。此外，目前尚未有临床试验提供明确的证据，证明药物在肿瘤内浓度的增加与肿瘤的治疗反应改善之间存在关联。免疫治疗与超声微泡联合用于临床治疗肿瘤患者的领域也依然存在空白。期待未来开展更多针对不同肿瘤类型的协同治疗试验来进一步验证其有效性和安全性，并探索获得最佳治疗效果的具体参数，促进临床转化。

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原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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