结直肠癌肝转移热消融术后复发因素的研究进展

何奕宗; 唐语苓; 冯琬雪; 王院临; 牟文蓉; 周祖邦

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.09.016

中华医学超声杂志（电子版） >

2024 , Vol. 21 >Issue 09: 918 - 922

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.09.016

综述

结直肠癌肝转移热消融术后复发因素的研究进展

何奕宗 ,
唐语苓 ,
冯琬雪 ,
王院临 ,
牟文蓉 ,
周祖邦 ^,¹^,^†

展开

^1.730000　兰州，甘肃中医药大学第一临床医学院；730000　兰州，甘肃省人民医院超声医学科

通信作者：周祖邦，Email：zzbxjh@126.com

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2024-02-02

网络出版日期: 2024-10-16

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Progress in research of factors related to recurrence of colorectal cancer liver metastases after thermal ablation

Yizong He ,
Yuling Tang ,
Wanxue Feng ,
Yuanlin Wang ,
Wenrong Mou ,
Zubang Zhou ^,^†

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Received date: 2024-02-02

Online published: 2024-10-16

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何奕宗 , 唐语苓 , 冯琬雪 , 王院临 , 牟文蓉 , 周祖邦 . 结直肠癌肝转移热消融术后复发因素的研究进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(09) : 918 -922 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.09.016

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在近年来呈现上升趋势。尽管在早期诊断和治疗方面取得了显著进展，但是，转移性结直肠癌的治疗仍然是一项巨大的挑战。肝是结直肠癌最常见的远处转移部位之一，严重影响患者的生活质量和生存率。尽管手术切除仍是结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）治疗的首选方法，但约有一半的CRLM 患者没有手术机会^［1］。热消融治疗以微创、安全和并发症少等优势成为CRLM 不可或缺的治疗手段之一，然而热消融术后较高的复发率一直困扰着临床。据报道，射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的复发率为20%～30%、微波消融（microwave ablation，MWA）的复发率为6%～20%^［2］。本文基于RFA 和MWA 两种最常用的消融技术对CRLM 消融术后肝内复发的因素展开综述，包括肿瘤特征、消融边界、肿瘤标志物、肿瘤生物学因素、肿瘤微环境和其他因素六方面。

一、肿瘤特征

1. 肿瘤大小：肿瘤大小是公认的影响CRLM 消融效果的最主要影响因素。目前认为肿瘤直径＜3 cm 的病灶消融疗效最佳，这类病灶的消融疗效与手术切除一致^［3-4］。Qin 等^［5］报道了＜3 cm 的局部肿瘤进展（local tumor progression，LTP）率仅为4%，而≥3 cm 者则上升至38%，LTP 更可能发生在直径≥3 cm 的病变中（比值比=14.71）。此外，在国内外的CRLM 治疗指南中，肿瘤大小均被认定为是否选择消融治疗的主要参考标准^［6-8］。随着设备的发展和技术的进步，消融治疗的适应证从肿瘤大小限定在3 cm 以内提升至5 cm，但研究发现约有50%的较大体积的病灶没有实现完全消融^［9］。针对直径≥3 cm 的CRLM 病灶的消融治疗，为了完全灭活肿瘤，必要时可适当扩大消融范围。另外，通常认为直径5 cm 以上的肝肿瘤不推荐根治性消融，但有学者报道，在5～10 cm 肝癌患者中采用多针消融有80%～87%的病例获得了完全消融^［10］。因此，≥5 cm 的CRLM 可采用多针消融和（或）联合其他局部治疗手段，如肝动脉化疗栓塞、肝动脉放疗栓塞和肝动脉灌注化疗等，仍可能实现完全消融，有效地减少LTP。

2. 肿瘤数量：尽管美国国立综合癌症网络指南^［11］指出，对于小的CRLM 病灶只要有明确边界均可推荐消融治疗，但肿瘤数量仍是限制热消融临床应用的一个重要因素。一项Mate 分析研究显示在单因素或多因素分析结果中多病灶CRLM 的复发风险增高^［12］。Qin 等^［13］分析了314例CRLM 患者共645 个消融病灶，发现CRLM 数量是影响LTP 的独立预后因素之一。同样，另一项回顾性分析发现，肝转移数量≥3 个是患者无进展生存期短的独立预测因素^［14］。单发病灶消融疗效最好，1～3 个病灶尚有效，病灶数量一旦超过3 个，患者的局部复发风险显著增加^［15］。由此可见，多病灶患者消融前需明确病灶数量，这对防止CRLM 复发至关重要。当单一影像学方法无法明确时，可应用多种成像技术联合评估或者使用融合成像技术。

3. 肿瘤位置：由于RFA 和MWA 均是通过局部升温达到破坏组织的目的，易受“热沉效应”影响。热沉效应是指当肿瘤组织紧邻大血管（内径≥3 mm）时，流动的血流带走部分热量的现象^［16］。靠近大血管的肿瘤消融时受血流的冷却作用，易造成不完全消融，影响患者预后^［17］。热沉效应在RFA上表现得尤为明显，消融时阻断血流可显著降低血管周围肿瘤的术后复发率^［18］。De Baere 等^［19］使用RFA 联合经皮球囊封堵术评估了血管区和非血管区肿瘤的RFA 疗效，发现使用球囊阻断肝静脉或门静脉的血流后，随访期间血管区和非血管区的肿瘤复发率分别为11%和9%，差异并没有统计学意义。MWA 因加热速度更快和更均匀，温度更高和消融区更大，消融效果受热沉效应的影响较RFA 小^［20］。有研究比较了血管周围肿瘤RFA 和MWA 的局部肿瘤控制率，发现CRLM在血管周围是RFA 治疗后LTP 的独立预测因素，而在MWA治疗的患者中却没有这种相关性^［18］。虽然MWA 对于靠近大血管的肿瘤具有一定的优势，但也有研究指出MWA 更容易出现并发症^［21］。肝具有丰富的血管和胆管，热消融时容易受累，应用何种消融技术，需要综合考虑患者的获益。

特殊位置肿瘤消融更容易复发，可能是因为特殊部位的消融容易出现并发症，术者在操作时趋向保守，使肿瘤灭活不完全。有研究报道，近1/3 的包膜下的病灶可能消融不完全^［9］。Han 等^［22］发现除了肿瘤大小和消融边界影响LTP 外，肿瘤位于肝包膜下也是造成LTP 率高的重要原因。术中利用生理盐水建立“人工腹水”可保护肝周组织，减少并发症，同时也保证了肿瘤的充分消融。

4. 原发灶的位置：结直肠癌原发灶的部位对预后的影响越来越受到关注，但其对热消融术后复发的研究尚较少。右半结肠、左半结肠和直肠的胚胎起源不同，使不同原发部位的肿瘤生物学特征具有一定的差异^［23-24］，这也使它们对相同治疗的反应有所不同，右半结肠来源的肿瘤对治疗的反应往往较差^［25］。Zhou 等^［25］对接受MWA 治疗的295例CRLM 患者进行了回顾分析，发现左半结肠癌肝转移的患者获得了较好的无进展生存期，但原发灶位置没有造成MWA 后局部复发的差异。Kennedy 等^［26］比较了结肠癌和直肠癌肝转移RFA 后的预后情况，发现两者仅在生存率上存在差异，在复发率上无明显区别。

二、消融边界

保证足够的消融边界是预防复发的关键。消融边界超出肿瘤边缘5 mm 是实现局部肿瘤控制的最低要求，即认为达到消融的安全边界^［7，27］。Shady 等^［18］评价了260 例接受消融治疗的CRLM 患者预后，发现无论RFA 还是MWA，消融边界＜5 mm 都是肿瘤复发的独立预测因素。最近的一项聚焦于肿瘤消融边界大小的研究指出，消融边界是影响CRLM 消融治疗后局部复发的最重要因素^［2］。在该研究中，消融边界是危险比（比值比=8.32）最高的独立预测因素，消融边界≤5 mm 病灶的复发风险远远高于＞5 mm者。研究还报道了消融边界＞10 mm 的病灶并没有出现复发的情况。目前认为消融边界＞10 mm 是更理想的消融边界^［28］，但是过度扩大消融会对正常组织造成不必要的损伤，增加并发症的发生。如何评价消融边界是否存在有活性的肿瘤细胞是临床的难题。消融前后的影像学增强或造影检查对评估消融边界具有重要意义。此外，Lin 等^［29］研发了一种生物力学变形图像配准方法用于评估最小消融边界。在该方法评估下，213 个最小消融边界≥5 mm 的病灶均未出现LTP，而最小消融边界＜5 mm 者的LTP 率高达83%。Sotirchos 等^［30］提出消融后对肿瘤中心和边缘进行穿刺活检并检测Ki-67 能更好地评价消融边界的肿瘤活性。

三、肿瘤标志物

肿瘤标志物是肿瘤细胞释放到外周血的异质性物质^［31］，对肿瘤的诊断、效率评价和预后分析等有重要的临床意义。肿瘤标志物种类复杂多样，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是结直肠癌辅助诊断、监测转移和复发常用的临床指标^［32］，同时也是CRLM 术后随访的常规指标^［33］。研究表明MWA 术前高水平CEA 和CA19-9 是CRLM 术后LTP 的危险因素^［34］。而在Peng 等^［14］的研究中，术前高水平的CEA对MWA 术后复发的影响更大，是独立的预测因素。有研究认为CEA 可能通过影响细胞间黏附连接复合体和诱导免疫抑制促进癌细胞转移和侵袭^［35］。术前高水平CEA 和CA19-9 提示肿瘤可能具有较强的迁徙能力，消融术后定期检测CEA 和CA19-9 水平对监测复发及进一步治疗有着重要意义。

四、肿瘤生物学因素

RAS 基因家族突变是结直肠癌最常见的基因突变类型之一，比例高达50%^［36］。同时，RAS 基因家族突变也是CRLM治疗的相关癌症预后生物标志物之一^［37］。意大利和美国的两家医学中心对136 例CRLM 患者共218 个消融病灶的分析表明，RAS 突变与热消融术后复发显著相关^［38］。在类似的消融边界患者中突变型RAS 的3 年无LTP 生存率显著低于野生型RAS。Odisio 等^［39］也报道了突变型RAS 与CRLM 消融患者早期LTP 和更高的LTP 率相关，突变型RAS 患者2 年LTP 率为58%，野生型为24%。Shady 等^［40］报道了消融边界在1～5 mm 范围的RAS 突变肿瘤的LTP 是野生型的2 倍。此外，该研究还认为，RAS 突变可能上调了热休克蛋白表达，使肿瘤获得更好的耐热性。BRAF 基因突变是另一个结直肠癌重要的基因突变，其中V600E 位点突变约占BRAF 基因突变的80%^［41］，可能与CRLM 任何局部治疗的预后不良均有关^［42］。但BRAF^V600E 基因突变是否影响消融治疗CRLM 术后复发尚缺乏足够的证据。这些基因突变可能赋予了肿瘤细胞更强的侵袭性，使肿瘤边缘更难分辨，同时也增加了肝内微转移的风险。有学者认为这些患者在消融时需要适当扩大消融面积，目的是灭活术区边缘附近不能被传统影像检测手段识别的微小转移灶（micrometastases，MM）^［43］。

五、肿瘤微环境

随着肿瘤领域研究的深入，肿瘤微环境已被证实对肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗反应起重要作用。不完全热消融触发了机体的一系列应答反应，在治疗区域形成了一种有利于肿瘤再生的微环境，从而增加了热消融术后肿瘤复发的风险。

1.抑制性免疫微环境增强：肿瘤免疫微环境具有两面性。CD8⁺ T 细胞、CD4⁺ T 细胞、自然杀伤细胞浸润和成熟DC 细胞等发挥抗肿瘤反应的免疫细胞数量增加和功能增强，使免疫系统对肿瘤的杀伤作用增强；相反，抑制性免疫细胞，如Treg 细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、髓系抑制细胞和肿瘤相关成纤维细胞等浸润增多，则会造成肿瘤逃逸。在动物模型中，消融后肿瘤微环境浸润的免疫细胞抑制性受体淋巴细胞活化基因3和TIGIT 表达上调^［44-45］，使效应T 细胞失去活性，Treg 细胞免疫抑制功能增强。残余的肿瘤细胞分泌CCL2 招募单核细胞和TAM 至肿瘤微环境中，这些抑制性免疫细胞则通过分泌肿瘤坏死因子-α 诱导肿瘤细胞产生更多的CCL2，造成单核细胞和TAM 在肿瘤微环境的积累，从而进一步抑制T 细胞功能，导致肿瘤进展并表现出更强的侵袭性^［46］。此外，热消融过程中造成热损伤也可能通过血管内皮生长因子和缺氧诱导因子招募TAM^［47］。其他方面，程序性死亡受体配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）或程序性死亡受体-1 阳性的免疫细胞比例增加，提示肿瘤预后不良。临床上发现CRLM 患者原发灶浸润的免疫细胞PD-L1 表达与肝转移MWA 术后更差的无复发生存期相关，原发灶免疫细胞PD-L1表达可能会增加肝转移瘤MWA 术后复发的风险^［48］。

不完全消融后抑制性免疫细胞被招募至剩余病灶的肿瘤微环境中，免疫检查点表达增加，抑制CD8⁺、CD4⁺ T细胞活性，机体抗肿瘤免疫反应减弱，肿瘤细胞抵抗机体的免疫清除。免疫治疗是目前肿瘤研究领域的热点，消融联合免疫治疗可提高机体的抗肿瘤免疫，减少CRLM 复发，是很有潜力的联合治疗手段。

2.缺氧：缺氧是实体恶性肿瘤的重要性质，与肿瘤进展、侵袭性增加、转移潜力增强、对放疗或化疗的抵抗以及总体生存率降低密切相关^［49］。在消融中心区域外，热传导的能量不足以直接杀伤肿瘤细胞，高温使肿瘤细胞内酶的活性增加，氧气消耗量增加，同时肿瘤组织血管内血栓的形成进一步加剧了缺氧，在这个过程中肿瘤细胞可能会受到不可逆损伤^［50］。但与此同时，缺氧也可能诱导残余肿瘤细胞转化成更具侵袭性的表型，促进肿瘤消融后转移^{［49，51-52］}。研究表明即使术后影像提示肿瘤完全消融，仍有24%的病灶残留肿瘤细胞^［30］。不仅如此，在肝肿瘤中约有50%的患者可能存在MM^［52］。这些肿瘤细胞暴露在缺氧环境中可能会转化成更加原始的状态，最终造成局部复发或形成新的病灶。通过纳米材料或超声靶向微泡破坏技术可以将氧气靶向释放至肿瘤组织，改善微环境的缺氧状态，可增加肿瘤对治疗的敏感性，降低CRLM 的复发率，是值得探索的研究方向。

3.促进血管生成：热消融不足会诱发血管生成，给肿瘤提供更好的生存条件，导致局部复发和远处转移增加。Liao 等^［53］发现在健康的小鼠肝RFA 后1～3 d 内输入结直肠癌细胞构建的转移瘤模型，相较于假手术者，瘤内血管密度更大，肿瘤增殖活性更强；通过STAT3 抑制剂和c-Met 抑制剂阻断微血管生长后肿瘤的活性降低。肿瘤的微血管生长对肿瘤细胞的增殖至关重要，越来越多的证据表明肝热损伤后肿瘤微环境中具有促血管生成作用的血管内皮生长因子和缺氧诱导因子表达升高^［54-55］，一些抗血管生成的靶向药物可抵抗这一过程。

六、其他因素

操作者的经验也是影响CRLM 消融治疗效果的因素之一。经验丰富的医师对于消融针的放置往往更加精准，控制并发症的同时也可以获得充分的消融区域，低年资医师随着经验的累积，CRLM 患者的LTP 也随之降低^{［1，18，56］}。术中麻醉方式也可能通过影响呼吸运动对消融效果产生影响^［57］。还有一些研究指出，术前及术后化疗^{［13，37］}、同时或异时转移^［14］、肝部分切除手术病史^［58］和肝外疾病^［37］等均可能影响MWA 或RFA 的疗效。除此之外，消融技术自身限制也是影响LTP 的原因之一，最近的一项Meta 分析结果显示，MWA 治疗CRLM 的LTP 明显低于RFA^［59］。

七、挑战与展望

CRLM 消融治疗最理想的状态是完全消融肝内病灶，即完全灭活影像学可见的病灶和影像学无法检测到的MM。针对前者，增强影像学的应用和一些三维定位方法^{［29，60］}的开发极大地弥补了二维图像监视下消融对消融边界的评估能力有限、易残留肿瘤组织的不足。然而，MM 的消融治疗仍是目前临床上未能解决的难题，因其无法显像，难以直接对其进行热消融。热消融术后长程化疗、分子靶向治疗和肝动脉灌注化疗等可以在一定程度上杀灭MM 或抑制其进展，但仍需要更有效的手段。在肿瘤免疫治疗日益成熟的背景下，热消融刺激机体免疫反应的特点使越来越多的学者将目光重新聚焦于热消融的“远隔效应”^［61-62］。其中以冷冻消融的“远隔效应”最为明显，原因是在冷冻消融的过程中完整地保留了肿瘤相关抗原^［63］。单纯地依靠“远隔效应”不足以完全杀灭肿瘤细胞，联合免疫治疗可以起到相互增强的作用，达到1+1＞2 的效果。这在动物肿瘤模型上成效显著，甚至可以达到远隔病灶完全消退的效果^［64］。然而，目前的研究成果主要集中在临床前研究，前瞻性临床研究或随机对照临床研究报道少见。因此，未来需要就热消融联合免疫治疗开展大规模的临床研究，验证其有效性和安全性，以实现成果转化。

此外，在临床实践中，多病灶消融也是一大挑战，特别是在发现较小和位于特殊位置的病灶方面。目前的消融技术主要是在超声、CT 或MRI 引导下完成的，这些影像学引导方法均有其优缺点。超声虽能提供实时监视，但易受患者体型、治疗部位和气体影响，CT 和MRI 的空间分辨率优于超声，但却无法实时监控。融合成像技术结合了超声和CT（或）MRI 的优点，提高了病灶的检出率^［65］，在临床上的应用越来越广泛，但也有其局限性，即易受图像配准错误的影响^［66］，需要进一步完善算法，提高图像融合精度。近年来，正电子发射计算机断层显像/MRI 引导下消融逐渐被临床关注，核素肿瘤标记探针能提供肿瘤细胞的代谢信息，且不易受热消融的影响，对早期病灶、性质不明病灶和消融边界的评估均有独特的优势^［66-69］。但正电子发射计算机断层显像/MRI消融程序尚不成熟，且昂贵的成本限制了其应用和推广，这都是未来需要解决的问题。

医疗欠发达地区的CRLM 患者的热消融也是需要解决的难题之一。这些地区往往缺乏经验丰富的医师，导致患者涌向医疗发达地区，一方面造成了医疗成本增加，另一方面也造成了医疗环境拥挤。目前，部分医疗机构已经开展了机器人消融，效果显著^［70-71］。未来，机器人消融联合5G 通信可能是解决医疗环境不发达地区患者热消融的重要途径，需要深入地探讨其可行性。

综上所述，CRLM 消融术后复发并非是单一因素造成的，而是多种因素共同作用的结果，预防热消融术后复发需要多学科团队协作。但随着技术和设备的发展，这些困难和挑战正在不断地被克服。可以期待的是，热消融治疗将更加精准、手段更加丰富和疗效更加彻底，让更多的肿瘤患者获益。

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