不可逆电穿孔结合免疫治疗在胰腺癌中的应用进展

李明; 王辉阳; 陈强; 蒋天安

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.04.014

中华医学超声杂志（电子版） >

2025 , Vol. 22 >Issue 04: 374 - 378

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.04.014

综述

不可逆电穿孔结合免疫治疗在胰腺癌中的应用进展

李明 ,
王辉阳 ,
陈强 ,
蒋天安 ^,²^,^†

展开

^1.101111 北京市医疗器械检验研究院（北京市医用生物防护装备检验研究中心）
^2.310003 杭州，浙江大学医学院附属第一医院超声医学科
^3.310018 杭州，浙江伽奈维医疗科技有限公司

蒋天安，Email：chenmy69@126.com

Copy editor: 汪荣

网络出版日期: 2025-06-09

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收起

Advances in application of irreversible electroporation combined with immunotherapy for pancreatic cancer

Ming Li ,
Huiyang Wang ,
Qiang Chen ,
Tianan Jiang ^,^†

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Online published: 2025-06-09

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本文引用格式

李明 , 王辉阳 , 陈强 , 蒋天安 . 不可逆电穿孔结合免疫治疗在胰腺癌中的应用进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2025 , 22(04) : 374 -378 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.04.014

不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）作为近年兴起的物理消融技术，其通过在肿瘤处施加高电场短脉冲，使细胞膜产生不可逆性穿孔，从而引起肿瘤细胞死亡。与射频消融、微波消融、冷冻消融等传统冷热消融手段相比，IRE 具有可相对保留血管、胆管和结缔组织的特性，这使其在诸如胰腺或毗邻大血管病灶处能够发挥巨大的应用潜力。越来越多的研究发现，IRE 能在“物理”消融肿瘤的同时诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），通过释放大量损伤相关分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMPs）及肿瘤抗原来激发树突状细胞、T 细胞等免疫效应细胞浸润，为胰腺癌等实体瘤构建“原位疫苗”式的免疫反应。这意味着 IRE 在局部减瘤之余，可进一步增强机体对残余或远隔病灶的免疫监控与清除，实现局部与全身治疗效果的协同。

基于上述背景，本文对应用IRE 结合免疫治疗在胰腺癌方面的最新研究进展进行综述。首先，简要介绍胰腺癌的恶性生物学特征及现有综合治疗面临的难点；接着，阐述IRE 在脉冲参数设计、细胞膜损伤机制，以及免疫学效应方面的关键基础。随后，结合当前文献证据，重点讨论 IRE 在胰腺癌中诱导的免疫反应规律及其与多种免疫策略（包括但不限于免疫检查点抑制、原位疫苗效应放大及相关炎性通路干预）的潜在联用价值。最后，总结该领域尚待解决的主要挑战，如脉冲参数优化、手术操作与并发症控制、免疫微环境动态变化以及大规模随机对照试验的缺乏，并展望多学科融合与精准医疗理念下的未来研究方向。

一、IRE 的技术原理及细胞损伤机制

随着IRE 技术在肿瘤消融领域的应用不断扩展，相关治疗手段逐渐呈现多样化。除临床上已使用的传统微秒级IRE 外，还包括纳秒级脉冲电场、高频不可逆电穿孔（highfrequency irreversible electroporation，H-FIRE）、双极或多极脉冲电场等多种亚型^［1,2,3］。它们在脉冲波形、场强、脉冲数量和极性等参数上有所差异，从而在肿瘤细胞膜穿孔程度及细胞死亡模式方面表现出不同特征。其中，传统微秒级IRE 使用较高强度、更多数量的微秒级脉冲，令细胞膜出现不可逆孔洞，从而导致细胞膜失稳并最终细胞死亡。相比之下，纳秒级脉冲电场则依靠纳秒级超短脉冲，可作用于细胞膜及细胞器，诱导多种细胞死亡通路。H-FIRE 采用高频、双相微秒脉冲，在减少肌肉抽搐与心律干扰的同时，实现对肿瘤的消融效果。

值得注意的是，无论采用微秒级还是纳秒级脉冲方式，电穿孔对肿瘤细胞的破坏往往会释放大量DAMPs 及肿瘤相关抗原，这些分子均能在一定程度上激发机体的免疫应答。特别是在传统微秒级 IRE 中，由于细胞膜被不可逆性破坏所产生的细胞碎片及炎性信号更为集中，常被视为诱发ICD 的重要来源。随之而来的局部炎症反应和免疫细胞浸润，不仅为机体提供了“原位疫苗”效应的可能，也使IRE 与免疫治疗的结合成为肿瘤综合治疗的前沿方向。已有研究表明，IRE 消融后的细胞损伤可表现为相对“温和”的凋亡（apoptosis），也可能出现坏死（necrosis）和高度炎性细胞死亡方式，如吡罗凋亡（pyroptosis）等^［4,5］。其中，凋亡通常伴随较少的细胞碎片外溢，对免疫系统刺激有限；而坏死或吡罗凋亡会释放更多的细胞内蛋白及DAMPs，从而诱发局部炎症反应与免疫细胞募集^［6,7］。这些免疫活化信号不仅能协助机体更有效地清除残余肿瘤细胞，也意味着IRE 或可现“原位癌症疫苗”效应，为后续免疫治疗提供切入点。

二、IRE 联合免疫治疗在胰腺癌治疗中的应用潜力

胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种极具侵袭性且早期诊断困难的消化道恶性肿瘤，其 5 年生存率在所有常见实体瘤中长期处于最低水平^［8］。由于疾病发展迅速、解剖位置复杂，以及肿瘤微环境高度免疫抑制，传统的手术、化疗和放疗仅能为有限比例的患者带来生存获益。近年来，随着免疫检查点抑制剂在黑色素瘤和肺癌等实体瘤中取得突破性进展，胰腺癌的免疫治疗也开始受到关注。然而，PDAC 对单纯免疫治疗的客观应答率依旧不理想，主要源于以下因素：其肿瘤纤维化基质过度增生、免疫抑制细胞富集以及血管分布不均，外源性免疫效应细胞与药物难以有效浸润肿瘤核心区域^［9］。

IRE 则在近年被视为对胰腺癌，特别是局部进展期或毗邻大血管病变的一种可行性消融方式。与依赖热效应的传统消融（如射频、微波）不同，IRE 采用非热力学机制，可在减少对大血管和正常组织损伤的同时，实现对肿瘤的相对精准消融。其通过瞬时高压脉冲破坏肿瘤细胞膜，但保留了组织支架和重要血管、胆管等结构，避免大范围凝固坏死，从而为后续药物或免疫细胞的渗透提供更有利的通道。此外，IRE 的脉冲参数可灵活调节，临床医师可结合肿瘤大小、血管走行等因素设计个性化治疗方案^［10］。然而，IRE 在实际操作中仍面临一些技术壁垒，如电极定位精准度、心脏同步控制、术中肌肉强烈收缩，以及术后消融区的炎症反应与并发症风险，需在临床中谨慎评估。

总的来看，IRE 已在胰腺癌中展现出良好的安全性和初步疗效，为无手术机会或对传统治疗方法抵抗的患者提供了新的可选方案。更值得关注的是，IRE 在杀伤肿瘤细胞的同时，往往伴随大量DAMPs 和肿瘤抗原的释放，可能在一定程度上启动或加强机体的抗肿瘤免疫反应。随着对胰腺癌免疫微环境认识的不断加深，“IRE + 免疫治疗”的联合策略也逐渐被视为突破 PDAC 免疫抵抗的新方向：一方面，IRE 可克服肿瘤周边血管密集带来的技术难题，消融病灶并释放免疫原性信号；另一方面，配合免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗或细胞治疗等方案，有望进一步放大和延续这一“原位疫苗”效应。初步的临床前及小规模临床研究表明，这种联合方案在胰腺癌患者中能够在一定程度上提高肿瘤控制率与免疫应答，但由于PDAC 本身仍存在显著的免疫抑制特征，尚需更多机制研究与大规模随机对照试验来证实其长期生存获益并探索最优治疗参数。由此可见，在多学科融合与精准医学理念的推动下，IRE 与免疫治疗的结合或将为胰腺癌患者提供更具前景的个体化综合治疗方案。如何合理利用IRE 诱导的抗原释放及免疫调控效应，并在最佳的时间窗口与免疫治疗同步干预，已成为当前PDAC 治疗研究的热门方向。

三、IRE 在胰腺癌中诱导的免疫学效应

（一）ICD 与DAMPs 的释放

IRE 通过高强度脉冲电场永久破坏肿瘤细胞膜，造成大量细胞内蛋白、代谢物以及DAMPs 的释放^［11］。尤其是高迁移率族蛋白1（high-mobility group box 1，HMGB1）、三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）以及钙网蛋白（calreticulin，CALR）等关键分子常被视为“危险信号”，能够有效激活树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞等先天免疫细胞。此外，肿瘤相关抗原（tumorassociated antigens，TAA）的外排或暴露，为后续T 细胞等适应性免疫细胞的识别与杀伤提供了靶点。一些高炎症性细胞死亡方式（例如吡罗凋亡）在此过程中会分泌大量细胞因子［如白介素（interleukin，IL）-1β、IL-18］，进一步放大局部炎症信号。已有研究表明，在胰腺癌（尤其是PDAC）的动物模型及临床小规模试验中，IRE 能增加肿瘤内CD8⁺ T 细胞和树突状细胞的浸润，同时降低调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、M2 型巨噬细胞以及骨髓来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等免疫抑制细胞的占比^［12］。这些变化在局部控制肿瘤的同时，也可产生一定程度的“远隔效应”（abscopal effect），更显著地发挥出免疫途径在抗肿瘤中的作用^［13］。

（二）胰腺癌免疫微环境特点与IRE 的免疫调控

胰腺癌（尤其是PDAC）的主要特征在于高度纤维化基质和抑制性免疫细胞（如Treg、MDSCs）的富集，并伴随高水平的免疫抑制因子［如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-10 等］^［14,15］。正因如此，单纯的化疗、放疗及免疫检查点抑制剂在该环境下往往难以取得理想疗效。IRE 以其对肿瘤细胞膜的选择性破坏为特点，不仅能够在较大程度上保留正常组织结构，还可改善血管与基质通透性，为各种免疫细胞及治疗性分子（例如化疗药物或免疫药物）渗透至肿瘤核心部位提供更有利条件。同时，IRE 诱导的大量DAMPs 和抗原可促进DCs 及T 细胞活化，使胰腺癌这一“冷肿瘤”更倾向于向“热肿瘤”转变。然而，不少研究也指出，IRE 在触发初始免疫应答后，胰腺癌或宿主机体仍可能通过程序性细胞死亡蛋白（programmed death，PD）-L1、TGF-β 等负反馈途径重建抑制环境^［16］。由此可见，利用免疫检查点抑制剂或TGF-β/IL-10 抑制剂等策略与IRE 联合，或许能更好地维持和放大其免疫增益效果。

（三）IRE 触发的关键免疫通路及潜在抑制因素

在IRE 引发的免疫应答中，IFN-γ-JAK-STAT1-PD-1/PD-L1 轴扮演着至关重要的角色：一方面，IRE 会激活T细胞并上调干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）；另一方面，IFN-γ 同时可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，从而形成对免疫效应的“刹车”。既往研究表明，IRE 与抗PD-1/PD-L1 单抗联合应用，在胰腺癌动物模型中显著提升了抗肿瘤效率，并能够抑制CD8⁺ T 细胞功能耗竭与肿瘤复发^［17］。此外，TGF-β 与IL-10 在胰腺癌免疫微环境中的抑制作用同样不可忽视。部分文献报告IRE 在术后早期可降低TGF-β 表达，增进抗肿瘤免疫，但其在24 小时至数天后的动态波动仍有待进一步确证与阐释^［18］。类似地，MDSC 与Treg 的数量及功能也随消融后微环境的转变而呈现出一定程度的反复，仍需更多实验与临床数据来明确其调控规律。

另一方面，Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）通路在IRE 诱导的免疫反应中也具有重要意义。TLR3、TLR9 等既可识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），也能对部分DAMPs 作出响应；在某些胰腺癌模型中，IRE 联合TLR9 激动剂或PD-1/PD-L1 抑制剂能够更显著地降低M2 型巨噬细胞、Treg、MDSC 等免疫抑制细胞的数量，并增强肿瘤浸润性T 细胞的杀伤活性，显示出较好的综合治疗潜力^{［19,20,21］}。

（四）IRE 与胰腺癌免疫应答的时空变化

对于胰腺癌而言，IRE 诱发的免疫激活大多呈现出动态且具有时限性的特点。部分研究显示，在治疗后 3 ～7 d内，局部及外周血中的CD8⁺ T 细胞和NK 细胞数量会出现显著升高，但在 2 ～4 周后，抑制性细胞群（如Tregs、M2 型巨噬细胞）却有再次回流的趋势^［22,23］。这意味着在充分了解IRE 所带来的免疫增强时段后，若能在该关键时窗内联合PD-1/PD-L1 抑制剂、TGF-β 抑制剂或TLR 激动剂等手段，有望更高效地延续并放大“原位疫苗”效应。从临床转化的角度看，这种针对“免疫窗口期”开展的精准干预，将可能进一步提升胰腺癌的局部控制和远隔病灶的抑制效果，为患者带来更持久的生存获益。

四、IRE 联合免疫治疗的研究现状与最新进展

在胰腺癌治疗中，IRE 的独特之处不仅在于其对不可切除或毗邻重要血管肿瘤的局部消融能力，也在于其有望诱导“原位疫苗”效应，为后续免疫干预提供时机。为更好地比较与归纳不同研究思路，以下从IRE 诱导细胞死亡机理、DNA 损伤应答（DNA-damage response，DDR）与检查点阻断协同、递送技术创新以及离靶瘤体控制与多模式融合四个维度，探讨既往研究工作的主要贡献及其内在联系。

（一）IRE 诱导的多种细胞死亡及免疫激活

Han 等^［24］报道在小鼠胰腺癌模型中使用多功能纳米佐剂结合IRE，大量肿瘤细胞因电穿孔导致坏死、凋亡或吡罗凋亡，释放出丰富的DAMPs 并吸引免疫细胞浸润。此过程被认为可构建“原位疫苗”效应，使后续免疫干预拥有更高的反应基础。

然而，一项研究发现，IRE 的脉冲波形及场强在细胞死亡类型中扮演关键角色：短脉冲往往更偏向凋亡，长脉冲与较低场强则可能诱发吡罗凋亡。由于吡罗凋亡携带更强的促炎信号，该途径可为免疫细胞的募集与激活提供更大动力^［25］。Woeste 等^［26］则联合β-葡聚糖强化IRE 诱发的先天免疫，使胰腺癌的局部复发与远端转移均显著减缓，凸显先天免疫激活在IRE 后期的重要地位。Martin 等^［27］同样强调，若能及时诱导先天免疫佐剂（如β-葡聚糖），有望加速免疫记忆的形成并延长其维持时长。

从上述研究工作可看出，机理层面的关键在于如何控制IRE 诱导的细胞死亡类型——倘若能通过优化脉冲参数，使更多细胞进入吡罗凋亡或坏死这一促炎死亡方式，则可放大“原位疫苗”效应；但同样须留意过度炎症带来的并发症。

（二）DDR 抑制与免疫检查点阻断的多重增敏策略

尽管IRE 能快速杀灭主瘤区大部分细胞，但在“可逆电穿孔（reversible Electroporation，RE）”区域残存的肿瘤细胞常可通过DDR 途径存活。Long 等^［28］在胰腺癌细胞及小鼠模型中证实，IRE 后立即给予多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PolyADP-ribosepolymerase，PARP）与共济失调毛细血管扩张突变（ataxia telangiectasia-mutated，ATM）抑制剂能有效阻断DDR 过程，从而清除这部分潜在复发来源，并观察到整体免疫反应增幅。

另一方面，IRE 也会引起局部PD-L1 等免疫检查点分子的上调，造成免疫负反馈。Geboers 等^［29］分别在局部进展期胰腺癌患者与临床试验中指出，若配合PD-1/PD-L1 阻断，可以巩固原有的“原位疫苗”效应并提升客观缓解率。化疗或立体定向放射（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）在前期协同“减瘤”，再配合IRE 及检查点阻断，也展现一定的生存获益^［30］。值得注意的是，多通路联合策略的毒副作用与费用问题不容小觑，在实际临床中，还需借助分子标志物（如基因突变、免疫表型）对患者进行筛选与分层。

（三）递送技术创新：纳米载体与口服微生物平台

近年来，部分团队开始关注IRE 在打开血管与基质通透性时创造的“窗口期”，利用中性粒细胞或巨噬细胞作为运载工具，将化疗药或免疫佐剂递送至深层瘤组织，显著增强抑瘤效率^［31,32］。Zeng 等^［33］则提出口服微藻载体在小鼠肝癌模型中的成功应用，倘若移植至胰腺癌并与IRE 联动，可能借由时序性给药提高免疫治疗依从性并减少全身毒性。不过，如何优化微藻在胃肠道的释药节奏与体内分布，尚是进一步研究方向。

除了微生物载体，近年来，部分团队发现纳米水凝胶或特定免疫调控纳米颗粒可利用IRE 打开的瘤内孔隙度优势，将药物或细胞因子更精准地递送至消融区。如此能在较长时间维持免疫活化水平，而非局限于IRE 术后短暂的高炎症期^［34,35］。

（四）离靶瘤抑制与多模式组合

除了对消融局部的影响，不少团队开始探讨IRE 引发的“离靶瘤”抑制效应。Li 等^［36］在小鼠寡转移模型中发现，IRE 联合IP-001（一种免疫佐剂）不仅能缩小原发灶，也可使肝转移灶出现淋巴细胞浸润与肿瘤缩小。 Karwacki等^［37］指出，若在IRE 诱导的炎症环境下再辅以检查点阻断或先天免疫激活分子，机体T 细胞有望对远端转移发动更有效的免疫攻击，从而获得离靶抑制效应。Ma 等^［38］同样发现，当PD-1 抑制剂与IRE 协同时，可诱发肿瘤抗原特异性 CD8⁺ T 细胞在全身范围扩散，提高对复发或亚临床转移的防御能力。

此外，近年来部分团队指出在前期配合化疗或SABR，以减少肿瘤负荷与耐受，随后使用IRE 实行精确消融，最后借助免疫检查点阻断维持长程应答^［29,30］。但多重药物与治疗方式叠加时，毒副作用与费用成本势必提升，需要在大规模临床试验中进一步甄别适应人群并验证其安全性及疗效可重复性。

五、挑战与展望

IRE 在胰腺癌的治疗领域展现出较大潜力，但仍面临诸多难点。临床研究和基础实验均表明，IRE 可在局部消融肿瘤的同时，引发“原位疫苗”效应，吸引免疫细胞浸润并抑制瘤体生长。不过，由于胰腺癌纤维化基质和免疫抑制环境高度顽固，部分区域仅经历“可逆电穿孔”后仍能依赖 DNA 修复等途径存活，导致术后复发。针对该问题，一些研究者尝试在IRE 后联合PARP、ATM 等抑制剂，但毒副作用和患者基因背景差异尚缺少大规模循证。另一关键挑战在于免疫抑制回弹：IRE 虽强化DAMPs 释放和T细胞应答，却也在后期诱发PD-L1、TGF-β 等负反馈上调；若叠加使用免疫检查点抑制剂或先天免疫佐剂，虽可延长免疫效应，但临床实践中存在用药时机难把握、多疗法叠加时毒性提升、经济成本增高等限制。另外，如何利用脉冲参数引导细胞坏死、吡罗凋亡或凋亡等不同死亡方式，以便既激活足够强度的免疫，又避免过度炎症，也在技术和操作层面有待进一步优化。各研究团队在波形设计、药物组合与转化应用上虽已取得阶段性进展，但要真正实现胰腺癌患者的大规模临床获益，仍需多学科协同、精准筛选与大样本循证来完善策略并解决安全与成本问题。

随着更多实验和临床试验的进行，相信IRE 与免疫治疗的联用在不久的将来会获得实质性进展。利用实时影像导航与算法优化脉冲设计，或能在精准消融时最大化促炎免疫原性。口服微生物载体及纳米递送平台等方案，将为大分子药物或免疫调控因子在IRE 打开的血管通道中提供高效输送的可能，并在提升依从性方面具有优势。若能在药物作用时序、患者分层策略（如基因突变与肿瘤免疫表型）及毒性评估等环节进一步完善，就有机会将IRE 与多种免疫增敏手段形成规范化、多模式的综合策略，从而在胰腺癌这样高度恶性的实体瘤中实现更加持久、显著的生存获益。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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