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中华医学超声杂志（电子版）

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2025 , Vol. 22 >Issue 05: 451 - 461

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.05.011

腹部超声影像学

基于超声造影定量指标预测肝细胞癌微血管侵犯及评估其复发的研究

  • 顾怡君 1 ,
  • 李奕冉 1 ,
  • 钱艺 1 ,
  • 蒋栋 , 1, †
展开
  • 1.200438 上海，海军军医大学第三附属医院东方肝胆外科医院超声诊疗科
蒋栋，Email：
Jiang Dong, Email:

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2025-01-14

  网络出版日期: 2025-07-17

基金资助

东方肝胆外科医院医工交叉研究项目（2022YGJ001）东方肝胆外科医院国家自然科学基金青年培养项目（2021GZR003）

版权

版权归中华医学会所有。 未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。 除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
收起

Prediction of microvascular invasion and postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma based on quantitative indices derived from contrast-enhanced ultrasonography

  • Yijun Gu 1 ,
  • Yiran Li 1 ,
  • Yi Qian 1 ,
  • Dong Jiang , 1, †
Expand
  • 1.Department of Ultrasound Diagnosis and Treatment, Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Shanghai 200438, China

Received date: 2025-01-14

  Online published: 2025-07-17

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨超声造影定量指标在预测肝细胞癌（HCC）患者微血管侵犯（MVI）及术后复发中的应用价值，为临床决策提供依据。

方法

选择海军军医大学第三附属医院东方肝胆外科医院在2022 年8 月至2023 年8 月间收治的180 例HCC 患者，术前行超声造影检查，并完成肝切除术及术后病理诊断。采集患者基础信息及临床数据（包括肿瘤情况、实验室检查等），按术后病理MVI 情况分为MVI 阴性组（M0 级）与MVI 阳性组（M1 及M2 级）。术后患者规范随访至2024 年8 月1 日，记录复发情况。采用Vuebox 软件量化分析超声造影定量指标，如占位和肝组织流入相斜率（WoR），采用Logistic 回归模型分析与MVI 及术后复发相关的影响因素，并绘制其受试者操作特征（ROC）曲线评估预测效能。

结果

与MVI 阴性组（92 例）相比，MVI 阳性组（88 例）患者肿瘤数量多发比例高（38.60% vs 20.70%），总胆红素水平高[（16.70±6.97）μmol/L vs （13.82±6.63）μmol/L]，凝血酶原时间长[（12.45±1.24）s vs （11.76±1.32）s]，国际标准化比值高[（1.04±0.11） vs （0.98±0.12）]， 占位WoR 低[528.10（65.05，591.82）a.u vs 996.09（131.63，1208.03）a.u]，肝组织WoR 高[247.97（64.5，375.52）a.u vs 157.19（26.55，211.11）a.u]，差异均具有统计学意义（χ2=7.002，P=0.008；t=-2.842，P=0.008；t=-3.452，P=0.001；t=-3.354，P=0.002；Z=-2.424，P=0.031；Z=-2.379，P=0.027）。多元Logistic 回归分析显示，肿瘤数量（B=0.877，OR=2.405，P=0.019）、 凝血酶原时间（B=0.362，OR=1.437，P=0.012）、 占位WoR（B=0.000，OR=1.000，P=0.022）为独立预测HCC 患者MVI 的因素，三者联合预测MVI 的ROC 曲线下面积为0.754。术后复发预测方面，占位WoR（B=0.000，OR=1.000，P=0.025）和肝组织WoR（B=0.001，OR=1.001，P=0.042）与术后1 年内复发密切相关，两参数预测术后复发的ROC 曲线下面积分别为0.673（95%CI：0.568 ～0.778）和0.625（95%CI：0.526 ～0.724）。

结论

超声造影定量指标尤其是占位WoR 和肝组织WoR，在术前预测HCC 患者MVI 及术后复发方面具有显著临床价值，可为制定个体化手术方案和预测患者预后提供重要参考。

关键词： 肝细胞癌; 超声造影; 定量指标; 微血管侵犯

本文引用格式

顾怡君 , 李奕冉 , 钱艺 , 蒋栋 . 基于超声造影定量指标预测肝细胞癌微血管侵犯及评估其复发的研究[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2025 , 22(05) : 451 -461 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.05.011

Abstract

Objective

To evaluate the value of contrast-enhanced ultrasound (CEUS)quantitative parameters in predicting microvascular invasion (MVI) and postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma (HCC) patients, in order to provide a basis for clinical decision-making.

Methods

A total of 180 HCC patients admitted to Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital between August 2022 and August 2023 were included.Patient baseline characteristics and clinical data were collected.Based on postoperative pathology, the patients were divided into either an MVInegative group (M0) or an MVI-positive group (M1 and M2).The postoperative patients were followed until August 1, 2024, and recurrence was recorded.CEUS data including the washout ratio (WoR) of both the lesion and surrounding liver parenchyma were quantitatively analyzed.Logistic regression analysis was performed to identify independent predictors of MVI and 1-year postoperative recurrence.Receiver operating characteristic (ROC) curves were generated to evaluate predictive performance.

Results

Compared to the MVI-negative group (n=92), the MVI-positive group (n=88) exhibited significantly different tumor number (38.60% vs 20.70%; χ2=7.002, P=0.008), total bilirubin [(16.70±6.97) μmol/L vs (13.82±6.63)μmol/L; t=-2.842, P=0.008], prothrombin time [(12.45±1.24) s vs (11.76±1.32) s; t=-3.452, P=0.001],international normalized ratio [(1.04±0.11) vs (0.98±0.12); t=-3.354, P=0.002], lesion WoR [528.10(65.05, 591.82) a.u vs 996.09 (131.63, 1208.03) a.u; Z=-2.424, P=0.031], and liver parenchyma WoR[247.97 (64.5, 375.52) a.u vs 157.19 (26.55, 211.11) a.u; Z=-2.379, P=0.027].Multivariate logistic regression analysis identified tumor number (B=0.877, odds ratio (OR)=2.405, P=0.019), prothrombin time (B=0.362,OR=1.437, P=0.012), and lesion WoR (B=0.000, OR=1.000, P=0.022) as independent predictors of MVI,and their combination had an area under the ROC curve (AUC) of 0.754.Lesion WoR (B=0.000, OR=1.000,P=0.025) and liver parenchyma WoR (B=0.001, OR=1.001, P=0.042) were significantly associated with 1-year recurrence, yielding AUC values of 0.673 (95%CI: 0.568-0.778) and 0.625 (95%CI: 0.526-0.724),respectively.

Conclusion

CEUS quantitative parameters, particularly lesion WoR and liver parenchyma WoR, demonstrate significant clinical value in the preoperative prediction of MVI and postoperative recurrence in HCC patients.These findings provide critical insights for individualized surgical planning and prognostic assessment, highlighting their potential for broad clinical application.

Key words： Hepatocellular carcinoma; Contrast-enhanced ultrasound; Quantitative indices; Microvascular invasion

原发性肝恶性肿瘤通常可分为肝细胞型、胆管细胞型和混合型3 类，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的类型[1]。由于早期HCC 的症状并不明显，导致很多患者在确诊时已经到了中晚期，因此HCC 的致死率在全球癌症中排在第3 位[2]。当前主流的治疗方式包括外科手术、肝移植、肝动脉化疗栓塞治疗、微波消融等[3,4]。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在显微镜下观察到内皮细胞覆盖的血管腔内发现癌细胞团块，多出现在癌旁肝组织中的门静脉小分支（包括肿瘤包膜内的血管），或者观察到肝癌细胞入侵肝动脉、胆管以及淋巴管等微小脉管分支的情况[5]。MVI 不仅与肝癌病情严重度相关，还是其复发的危险因素[6]，因此MVI 不仅可以作为选择治疗方案的重要依据，同时也是肿瘤治疗预后效果的重要预测指标。超声造影技术是将造影剂经由静脉推注到达病变部位，观察病变组织的血流灌注情况、肿瘤的增强及消退方式，依此判断肿瘤性质。Vuebox是一种专门用于定量分析超声造影增强参数的平台独立外部软件，利用DICOM 胶片循环、全自动化二维运动补偿，对超声造影图像进行客观分析，为肿瘤血管分布提供动态增强超声参数，通过对图像的时间序列分析产生时间-信号强度曲线（timeintensity curves，TIC），计算灌注参数。本研究探讨超声造影定量指标对HCC 患者术前MVI 的预测价值及其与HCC 患者预后的相关性，为HCC 的个体化治疗提供决策支持。

资料与方法

一、对象

选取2022 年8 月至2023 年8 月期间海军军医大学第三附属医院东方肝胆外科医院就诊的220 例患者，临床诊断标准和（或）病理学诊断为HCC，从中筛选出180 例患者作为研究对象。入组标准：（1）年龄满18 周岁；（2）接受肝切除术治疗，术后病理为HCC；（3）无超声造影检查禁忌证；（4）肝功能Child-Pugh 分级为A ～B 级；（5）无严重心肺基础疾病，美国麻醉医师协会分级为1～3 级。排除标准：（1）对造影剂过敏；（2）无法接受肝切除术治疗方案；（3）因遗传性毛细血管扩张、布加综合征、慢性门静脉梗阻综合征、淤血性心脏病等肝血管疾病引起的肝硬化；（4）肝外转移；（5）术前接受放化疗、经导管肝动脉化疗栓塞等其他治疗；（6）缺失临床资料或主动提出退出本研究等。研究经本院伦理委员会审议并批准（EHBHKY2023-K034-P001），每例患者对本研究知情并签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声造影检查：术前所有患者均由具有近15 年工作经验的超声科医师使用西门子Acuson Sequoia 超声诊断仪5C1 凸阵列探头（3.5 MHz）进行超声造影检查。采用内径≥20G 的静脉导管经中心静脉置管或静脉输液端推注造影剂，所选造影剂为SonoVue，要求2 ～3 s 内迅速推注，然后用5 ～10 ml 生理盐水以2 ml/s 的推注速度冲管。增强扫描的肝动脉期、门静脉期、延迟期分别控制在45 s、2 min 和4～6 min[7]。影像学结果由超声科医师进行测量和分析，记录肿瘤数量、最大直径、位置、回声特征（高回声、低回声、混合回声）、形态（类圆形、椭圆形、不规则形）、边界及超声造影增强与消退模式（图1a～1d）。在多发病灶的病例中，选择直径最大的病变进行测量，且该病变有对应术后病理结果。
图1 肝细胞癌患者超声造影检查及定量参数分析。超声检查示肝右叶一类圆形稍低回声区，大小约4.5 cm×3.8 cm（图a），注射造影剂后，在动脉期（图b）病灶呈现快速、不均匀、高增强，表现为肿瘤的高血供；在门静脉期（图c）和延迟期（图d），病灶则表现为低增强，提示病灶血流灌注不均。定量分析（图e）：选择包含病灶及周围肝组织的参照区（蓝色区域），并绘制病灶的感兴趣区域（ROI，绿色）以及相同深度的周围肝组织ROI（黄色），生成时间-强度曲线（TIC，图f）。TIC 分析发现病灶（绿色曲线）在动脉期早期呈现快速增强后迅速消退，而周围肝组织（黄色曲线）则呈现较为平缓的增强曲线，提示病灶与正常肝组织之间存在明显的血流动力学差异
2.定量分析超声造影图像：所有患者术前进行超声造影检查后，将造影数据导出为DICOM格式，由另一位具有相同资质的超声科医师使用Vuebox 软件进行量化分析（图1e、1f）。首先选择一个包含病灶和周围肝组织的参考区域。然后，在该区域内标记病灶的感兴趣区域（region of interest，ROI），同时标记相同深度下的周围肝组织ROI，避免坏死区域和大血管的干扰。采用动态补偿技术，避免由于呼吸运动造成的图像伪影。通过时间序列分析生成TIC，并提取灌注参数，包括峰值强度（peak enhancement，PE）、平均渡越时间（mean transit time，MTT）、到达峰值时间（time to peak，TTP）、上升时间（rise time，RT）、流出率（wash-out rate，WoR）[8]等。
3.肝切除术：所有患者完善术前检查，包括肝肾功能、血常规、凝血功能等实验室检查，以及CT 和（或）MRI 影像学检查，以确保术前评估的完整性。所有肝切除手术均由本院经验丰富（具有15 年以上手术经验）的肝外科医师执行。术中患者取平卧位并采取全身麻醉，应用安尔碘对手术区域皮肤进行消毒，铺设无菌巾以确保手术环境的无菌状态。取右肋缘下20 cm 切口，逐层切开皮肤及皮下组织，直至进入腹腔。术中，仔细探查肿瘤的大小、位置，检查是否存在子病灶（包括小的转移瘤或卫星病灶），观察肿瘤是否侵犯胆囊或淋巴结以及有无侵犯血管。整个术中严格遵循无瘤原则，以减少肿瘤细胞的播散和复发。术后对患者进行严密的监护和监测，特别是生命体征、肝功能、凝血功能等指标的变化。组织病理学检查由经验丰富的病理科医师完成，通过术中冰冻切片快速获得MVI 分级。MVI 分级依据国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌影像诊断与病理诊断规范（2021年版）》执行，分为：M0 级，无微血管侵犯；M1级，低风险，微血管侵犯灶数目≤5，且分布在距肿瘤边缘≤1 cm 范围内；M2 级，高风险，微血管侵犯灶数目＞5，或分布在距肿瘤边缘＞1 cm范围外。M0 级患者归为MVI 阴性组，M1 级和M2 级患者归为MVI 阳性组。
4.随访及观察：所有患者术后均按常规流程进行门诊随访，随访期间为每3～6 个月进行1 次定期评估。具体的随访项目包括：体格检查、实验室检查（包括总胆红素、凝血酶原时间、国际标准化比值、甲胎蛋白等指标）以及影像学检查（如CT和MRI）。判断肿瘤复发的标准：（1）术后原肿瘤切除区域再次出现肿瘤组织；（2）肝功能恶化（如黄疸加重、腹水增加等），或伴随其他临床表现的恶化；（3）影像学检查发现新的肿瘤病灶，尤其是肝外的转移灶。若发生复发，考虑采取综合治疗策略，如经导管肝动脉化疗栓塞、局部消融治疗、靶向治疗或免疫治疗等。所有患者的随访持续至2024 年8 月1 日为止。

三、统计学分析

采用SPSS 20.0 统计学软件包进行统计分析。计数资料以频数（%）表示，组间差异采用χ2 检验；符合正态分布的计量资料用±s 表示，不符合正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，分别使用t 检验或Mann-Whitney U 检验比较组间差异。采用二元Logistic 回归模型检验分析与MVI相关的因素，对其中差异有统计学意义的因素，进一步行多因素Logistic 回归分析筛选出独立危险因素。绘制筛选出的独立危险因素的受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，曲线下面积（area under the curve，AUC）超过0.7 的变量具有显著性，根据约登指数判断最佳截断值。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

结 果

一、MVI 阳性组和阴性组患者的临床资料对比

180 例患者中男性患者149 例，女性患者31例，年龄为（54.53±10.56）岁，肿瘤最大直径为（5.93±4.25）cm，单发肿瘤127 例，多发肿瘤53 例；MVI 阴性组患者92 例，MVI 阳性组患者88 例。MVI 阴性组与MVI 阳性组在肿瘤数目、总胆红素、凝血酶原时间、国际标准化比 值（international normalized ratio，INR）、 占位WoR、占位拟合优度（quality of fit，QOF）及肝组织WoR 方面比较，差异具有统计学意义（P均＜0.05，表1）。
表1 MVI 阴性组与MVI 阳性组肝细胞癌患者临床资料对比
特征 MVI阴性组(n=92) MVI阳性组(n=88) 统计值 P值
基本信息
性别[例(%)] χ2=1.262 0.261
男 79(85.90) 70(79.50)
女 13(14.10) 18(20.50)
年龄(岁，x̄ ± s) 53.83±9.90 55.26±11.21 t=-0.911 0.153
BMI(kg/m²,x̄ ± s) 23.53±2.70 23.3±3.49 t=0.497 0.618
高血压[例(%)] χ2=0.531 0.982
无 78(84.80) 71(80.70)
有 14(15.20) 42(19.30)
糖尿病[例(%)] χ2=1.731 0.188
无 85(92.40) 76(86.40)
有 7(7.60) 12(13.60)
吸烟史[例(%)] χ2=0.006 0.940
无 58(63.00) 55(62.51)
有 34(37.00) 33(37.50)
饮酒史[例(%)] χ2=0.279 0.597
无 77(83.70) 71(80.70)
有 15(16.30) 17(19.30)
直径(cm) 5.99±4.46 5.88±4.04 t=0.183 0.254
乙肝史[例(%)] χ2=1.339 0.247
无 46(56.10) 36(43.90)
有 46(50.00) 52(58.60)
丙肝史[例(%)] χ2=1.519 0.218
无 71(56.35) 55(43.65)
有 21(38.89) 33(61.11)
肝硬化[例(%)] χ2=2.605 0.107
无 58(63.00) 45(51.10)
有 34(37.00) 43(48.90)
肿瘤数目[例(%)] χ2=7.002 0.008
单个 73(79.30) 54(61.40)
多个 19(20.70) 34(38.60)
实验室检查
总胆红素(μmol/L,x̄ ± s) 13.82±6.63 16.70±6.97 t=-2.842 0.008
直接胆红素(μmol/L,x̄ ± s) 6.36±3.58 6.74±4.18 t=-0.633 0.526
间接胆红素(μmol/L,x̄ ± s) 9.10±4.38 9.45±5.05 t=-0.479 0.631
白蛋白(g/L,x̄ ± s) 41.63±6.64 40.18±4.83 t=1.606 0.120
前白蛋白(g/L,x̄ ± s) 168.16±60.12 161.75±69.94 t=0.602 0.545
丙氨酸[μmol/L,M(Q₁,Q₃)] 35.00(18.00,41.75) 45.06(21.00,47.00) Z=-1.720 0.105
门冬氨酸[μmol/L,M(Q₁,Q₃)] 41.78(23.00,52.00) 59.34(26.00,64.00) Z=-2.073 0.060
谷氨酰[μmol/L,M(Q₁,Q₃)] 130.98(37.00,158.50) 140.22(53.00,169.00) Z=-0.381 0.702
尿素(μmol/L,x̄ ± s) 4.81±1.42 4.75±1.44 t=0.265 0.790
肌酐(μmol/L,x̄ ± s) 69.72±19.44 70.13±16.41 t=-0.152 0.879
尿酸[μmol/L,M(Q₁ ,Q)] 293.23(232.75,357.00) 301.20(234.50,36.00) Z=-0.512 0.607
凝血酶原时间(s) 11.76±1.32 12.45±1.24 t=-3.452 0.001
特征 MVI阴性组(n=92) MVI阳性组(n=88) 统计值 P值
国际标准化比值(x̄ ± s) 0.98±0.12 1.04±0.11 t=-3.354 0.002
甲胎蛋白[ng/ml,M(Q₁,Q₃)] 448.05(4.90,1210.00) 501.36(4.2,1210.00) Z=-0.623 0.531
癌胚抗原[ng/ml,M(Q₁,Q₃)] 4.67(1.40,3.63) 2.84(1.30,3.88) Z=1.128 0.410
异常凝血酶原[mAUg/ml,M(Q₁,Q₃)] 25739.48(32.00,6554.00) 11745.37(26.00,3916.00) Z=1.004 0.380
白细胞(×10⁹/L,x̄ ± s) 5.74±2.06 6.33±2.77 t=-1.546 0.130
血红蛋白(g/L,x̄ ± s) 136.73±18.93 131.48±18.11 t=1.817 0.074
血小板(×10⁹/L,x̄ ± s) 173.44±72.32 183.2±79.09 t=-0.828 0.408
中性粒细胞(×10⁹/L,x̄ ± s) 3.86±1.76 4.24±2.38 t=-1.211 0.232
淋巴细胞[×10⁹/L,M(Q₁,Q₃)] 1.72(1.03,1.67) 1.40(1.03,1.71) Z=-0.786 0.501
超声造影定量指标[M(Q₁,Q₃)]
占位PE(a.u) 10829.93(2742.93,15060.23) 10935.35(2946.45,13211.70) Z=-0.052 0.958
占位MeanLin(a.u) 4277.52(1288.50,5093.47) 4082.49(1321.66,5464.57) Z=0.319 0.749
占位WiAUC(a.u) 79231.59(20894.73,105250.5) 75894.57(18364.50,93539.88) Z=0.274 0.783
占位RT(s) 12.77(7.24,15.92) 13.16(7.52,16.91) Z=-0.320 0.748
占位MTT(s) 138.14(39.78,175.51) 137.16(42.24,154.46) Z=0.043 0.966
占位TTP(s) 16.75(11.55,20.24) 17.59(10.76,23.08) Z=-0.649 0.516
占位WiR(a.u) 1805.88(376.69,2605.32) 2119.21(326.61,1946.20) Z=-0.691 0.491
占位WiPI(a.u) 7059.97(1738.35,10097.61) 7085.46(1967.32,8360.77) Z=-0.020 0.984
占位WoAUC(a.u) 184795.40(47501.09,227755.15) 164008.5(40307.43,228182.89) Z=0.644 0.526
占位WiWoAUC(a.u) 257046.99(70666.41,303769.59) 216766.84(77191.04,264680.46) Z=1.046 0.299
占位FT(s) 30.46(13.88,43.10) 29.3(14.09,44.07) Z=0.327 0.742
占位WoR(a.u) 996.09(131.63,1208.03) 528.10(65.05,591.82) Z=-2.424 0.031
占位QOF(%) 66.73(51.22,83.53) 56.11(41.81,72.38) Z=3.547 0.001
占位Area(cm²) 1.79(0.45,1.51) 3.09(0.62,1.67) Z=-1.749 0.104
肝组织MeanLin(a.u) 3579.51(1526.70,4698.39) 4072.64(1359.78,5215.37) Z=-0.864 0.390
肝组织PE(a.u) 6627.29(2606.59,8848.99) 7574.41(2869.76,10115.55) Z=-0.870 0.386
肝组织WiAUC(a.u) 99327.21(40965.60,144788.25) 103283.69(35975.08,135759.75) Z=-0.295 0.767
肝组织RT(s) 26.00(18.30,30.55) 23.35(17.76,29.09) Z=1.596 0.118
肝组织MTT(s) 183.82(55.85,290.67) 174.74(47.83,262.24) Z=0.370 0.710
肝组织TTP(s) 33.49(24.62,38.27) 31.66(24.04,37.25) Z=0.993 0.323
肝组织WiR(a.u) 513.44(143.46,622.81) 633.32(182.37,705.15) Z=-1.025 0.316
肝组织WiPI(a.u) 4334.19(1670.28,5993.01) 4925.64(1859.23,6552.49) Z=-0.841 0.402
肝组织WoAUC(a.u) 249813.16(102952.53,396677.02) 264657.32(73001.75,377809.59) Z=-0.392 0.694
肝组织WiWoAUC(a.u) 352237.04(148904.49,509769.22) 375104.48(97494.96,504870.72) Z=-0.436 0.661
肝组织FT(s) 57.60(38.48,69.57) 53.93(33.51,75.28) Z=0.833 0.405
肝组织WoR(a.u) 157.19(26.55,211.11) 247.97(64.5,375.52) Z=-2.379 0.027
肝组织QOF(%) 58.35(41.63,78.60) 55.68(39.27,69.98) Z=0.862 0.388
肝组织Area(cm²) 1.04(0.62,1.25) 1.01(0.58,1.27) Z=0.263 0.791

注：MVI 为微血管侵犯；BMI 为体质量指数；a.u：吸收单位（Absorption Unit），为常用的超声造影单位；MeanLin 为平均线性度；PE 为峰值强度；WiAUC 为流入相曲线下面积；RT 为上升时间；MTT 为平均渡越时间；TTP 为达峰值时间；WiR 为流入相斜率；WiPI 为流入相灌注指数；WoAUC 为流出相曲线下面积；WiWoAUC 为整体增强曲线下面积；FT 为下降时间；WoR 为流出相斜率；QOF 为拟合优度，用于反映曲线拟合情况；Area 为病灶或肝组织面积

二、与MVI 相关的单因素分析

经二元Logistic 回归分析，肿瘤数目、总胆红素水平、凝血酶原时间、INR、占位WoR 以及肝组织WoR 可能是MVI 发生的危险因素，均与MVI 的发生显著相关（P 均＜0.05，表2）。
表2 与肝细胞癌患者微血管侵犯相关的单因素Logistic 回归分析
因素 B值 标准误差 瓦尔德 OR值(95%置信区间) P值
基本信息
性别 0.446 0.399 1.250 1.563(0.714～3.418) 0.264
年龄 0.013 0.014 0.832 1.013(0.985～1.042) 0.362
BMI -0.024 0.048 0.249 0.976(0.888～1.073) 0.618
高血压 0.288 0.396 0.528 1.334(0.613～2.901) 0.467
糖尿病 0.651 0.501 1.687 1.917(0.718～5.120) 0.194
吸烟史 0.023 0.308 0.006 1.024(0.559～1.873) 0.940
饮酒史 0.206 0.391 0.279 1.229(0.572～2.643) 0.597
直径 -0.006 0.035 0.034 0.994(0.927～1.064) 0.854
乙肝史 0.348 0.301 1.335 1.417(0.785～2.558) 0.248
丙肝史 1.009 0.850 1.409 2.744(0.518～14.531) 0.235
肝硬化 0.489 0.304 2.591 1.630(0.899～2.955) 0.107
肿瘤数目 0.883 0.338 6.830 2.419(1.247～4.692) 0.009
实验室检查
总胆红素 0.068 0.025 7.145 1.071(1.018～1.125) 0.008
直接胆红素 0.025 0.040 0.402 1.026(0.948～1.109) 0.526
间接胆红素 0.016 0.033 0.230 1.016(0.952～1.084) 0.631
白蛋白 -0.046 0.029 2.423 0.955(0.902～1.012) 0.120
前白蛋白 -0.002 0.003 0.366 0.998(0.994～1.003) 0.545
丙氨酸 0.008 0.005 2.628 1.008(0.998～1.018) 0.105
门冬氨酸 0.008 0.004 3.539 1.008(1.000～1.016) 0.060
谷氨酰 0.000 0.001 0.146 1.000(0.998～1.002) 0.702
尿素 -0.029 0.109 0.071 0.971(0.785～1.203) 0.790
肌酐 0.001 0.008 0.023 1.001(0.985～1.018) 0.879
尿酸 0.001 0.002 0.264 1.001(0.998～1.004) 0.607
凝血酶原时间 0.445 0.140 10.134 1.561(1.187～2.053) 0.001
国际标准化比值 4.925 1.585 9.651 137.685(6.158～3078.26) 0.002
甲胎蛋白 0.000 0.000 0.392 1.000(1.000～1.001) 0.531
癌胚抗原 -0.033 0.040 0.678 0.968(0.896～1.046) 0.410
异常凝血酶原 0.000 0.000 0.770 1.000(1.000～1.000) 0.380
白细胞 0.103 0.068 2.287 1.108(0.970～1.266) 0.130
血红蛋白 -0.016 0.009 3.182 0.984(0.968～1.002) 0.074
血小板 0.002 0.002 0.685 1.002(0.998～1.006) 0.408
中性粒细胞 0.089 0.074 1.431 1.093(0.945～1.265) 0.232
淋巴细胞 -0.059 0.087 0.453 0.943(0.794～1.119) 0.501
超声造影定量指标
占位MeanLin 0.000 0.000 0.103 1.000(1.000～1.000) 0.749
占位PE 0.000 0.000 0.003 1.000(1.000～1.000) 0.958
占位WiAUC 0.000 0.000 0.076 1.000(1.000～1.000) 0.783
占位RT 0.006 0.019 0.103 1.006(0.970～1.043) 0.748
占位MTT 0.000 0.001 0.002 1.000(0.998～1.002) 0.966
占位TTP 0.011 0.017 0.422 1.011(0.978～1.046) 0.516
占位WiR 0.000 0.000 0.474 1.000(1.000～1.000) 0.491
占位WiPI 0.000 0.000 0.000 1.000(1.000～1.000) 0.984
占位WoAUC 0.000 0.000 0.402 1.000(1.000～1.000) 0.526
占位WiWoAUC 0.000 0.000 1.078 1.000(1.000～1.000) 0.299
占位FT -0.002 0.007 0.108 0.998(0.983～1.012) 0.742
占位WoR 0.000 0.000 4.658 1.000(1.000～1.000) 0.031
因素 B 值 标准误差 瓦尔德 OR 值（95%置信区间） P 值
占位 Area 0.060 0.037 2.640 1.06 (20.988 ~ 1.142) 0.104
肝组织 MeanLin 0.000 0.000 0.738 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.390
肝组织 PE 0.000 0.000 0.753 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.386
肝组织 WiAUC 0.000 0.000 0.088 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.767
肝组织 RT -0.022 0.014 2.447 0.978 (0.951 ~ 1.006) 0.118
肝组织 MTT 0.000 0.001 0.138 1.000 (0.998 ~ 1.001) 0.710
肝组织 TTP -0.012 0.012 0.978 0.988 (0.964 ~ 1.012) 0.323
肝组织 WiR 0.000 0.000 1.005 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.316
肝组织 WiPI 0.000 0.000 0.703 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.402
肝组织 WoAUC 0.000 0.000 0.155 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.694
肝组织 WiWoAUC 0.000 0.000 0.192 1.000 (1.000 ~ 1.000) 0.661
肝组织 FT -0.005 0.006 0.695 0.995 (0.983 ~ 1.007) 0.405
肝组织 WoR 0.002 0.001 4.899 1.002 (1.000 ~ 1.003) 0.027
肝组织 Area -0.059 0.224 0.070 0.942 (0.607 ~ 1.463) 0.791

注：BMI 为体质量指数；MeanLin 为平均线性度；PE 为峰值强度；WiAUC 为流入相曲线下面积；RT 为上升时间；MTT 为平均渡越时间；TTP 为达峰值时间；WiR 为流入相斜率；WiPI 为流入相灌注指数；WoAUC 为流出相曲线下面积；WiWoAUC 为整体增强曲线下面积；FT 为下降时间；WoR 为流出相斜率；Area 为病灶或肝组织面积

三、与MVI 相关的多因素分析

纳入上述单因素分析中差异有统计学意义的6项指标，进一步开展多因素Logistic 回归分析，结果表明，肿瘤数目、凝血酶原时间及占位WoR 为MVI 发生的独立危险因素（P 均＜0.05，表3）。
表3 与肝细胞癌患者微血管侵犯相关的多因素Logistic 回归分析
因素 B 值 标准误差 瓦尔德 OR 值（95%置信区间） P 值
肿瘤数量（单发/多发） 0.877 0.374 5.492 2.405 (1.154 ~ 5.009) 0.019
凝血酶原时间 0.362 0.145 6.255 1.437 (1.082 ~ 1.908) 0.012
占位 WoR 0.000 0.000 5.253 1.000 (1.000 ~ 1.001) 0.022

注：WoR 为流出相斜率

四、预测MVI 的多因素ROC 曲线分析

ROC 曲线（图2）分析结果显示：肿瘤数目的AUC 为0.592，标准误为0.44，95% 置信区间为0.505～0.678（P=0.041）；凝血酶原时间的AUC 为0.677，标准误为0.41，95% 置信区间 为0.596～0.758（P＜0.001）； 占 位WoR 的AUC 为0.607，标准误为0.44，95% 置信区间为0.521～0.692（P=0.017）；肿瘤数目、凝血酶原时间、占位WoR 三项因素联合的AUC 为0.754，标准误为0.37，95% 置信区间为0.681～0.828（P＜0.001）。
图2 预测肝细胞癌微血管侵犯的多因素受试者操作特征曲线图

注：WoR 为流出相斜率

五、术后复发预测的研究

180 例患者中32 例患者在术后1 年内出现复发的情况，其中MVI 阳性组21 例，MVI 阴性组11 例（34.5%）。对肝造影定量指标进行二元Logistic 回归分析，结果发现，占位WoR 和肝组织WoR 与复发显著相关（P＜0.05，表4）。占位WoR 的ROC 曲线AUC 为0.673，标准误为0.053，95%置信区间为0.568～0.778（P=0.002）；肝组织WoR 的ROC 曲线AUC 为0.625，标准误为0.051，95%置信区间为0.526～0.724（P=0.027，图3）。
表4 肝超声造影定量指标与肝细胞癌复发相关的单因素Logistic 回归分析
超声造影定量指标 B 值 标准误差 瓦尔德 OR 值（95%置信区间） P 值
占位 MeanLin 0.000 0.000 1.956 1.000 (1.000~1.000) 0.162
占位 PE 0.000 0.000 7.307 1.000 (1.000~1.000) 0.007
占位 WiAUC 0.000 0.000 2.299 1.000 (1.000~1.000) 0.129
占位 RT -0.003 0.025 0.013 0.997 (0.950~1.046) 0.909
占位 MTT 0.000 0.001 0.051 1.000 (0.997~1.002) 0.821
占位 TTP -0.002 0.023 0.010 0.998 (0.937~1.031) 0.919
占位 WiR 0.000 0.000 3.809 1.000 (1.000~1.000) 0.051
占位 WiPI 0.000 0.000 3.456 1.000 (1.000~1.000) 0.063
占位 WoAUC 0.000 0.000 0.665 1.000 (1.000~1.000) 0.415
占位 WiWoAUC 0.000 0.000 0.520 1.000 (1.000~1.000) 0.471
占位 FT -0.012 0.011 1.252 0.988 (0.966~1.009) 0.263
占位 WoR 0.000 0.000 5.007 1.000 (1.000~1.000) 0.025
占位 Area -0.025 0.047 0.270 0.976 (0.889~1.070) 0.603
肝组织 MeanLin 0.000 0.000 1.540 1.000 (1.000~1.000) 0.215
肝组织 PE 0.000 0.000 2.701 1.000 (1.000~1.000) 0.100
肝组织 WiAUC 0.000 0.000 2.536 1.000 (1.000~1.000) 0.111
肝组织 RT -0.006 0.018 0.117 0.994 (0.959~1.030) 0.732
肝组织 MTT 0.000 0.001 0.041 1.000 (0.998~1.003) 0.839
肝组织 TTP 0.001 0.016 0.006 1.001 (0.971~1.033) 0.936
肝组织 WiR 0.000 0.000 2.049 1.000 (1.000~1.001) 0.152
肝组织 WiPI 0.000 0.000 2.492 1.000 (1.000~1.000) 0.114
肝组织 WoAUC 0.000 0.000 1.777 1.000 (1.000~1.000) 0.183
肝组织 WiWoAUC 0.000 0.000 1.953 1.000 (1.000~1.000) 0.162
肝组织 FT -0.007 0.008 0.714 0.993 (0.977~1.009) 0.398
肝组织 WoR 0.001 0.001 4.132 1.001 (1.000~1.003) 0.042
肝组织 Area 0.014 0.290 0.002 1.014 (0.574~1.791) 0.962

注：MeanLin 为平均线性度；PE 为峰值强度；WiAUC 为流入相曲线下面积；RT 为上升时间；MTT 为平均渡越时间；TTP 为达峰值时间；WiR 为流入相斜率；WiPI 为流入相灌注指数；WoAUC 为流出相曲线下面积；WiWoAUC 为整体增强曲线下面积；FT 为下降时间；WoR 为流出相斜率；Area 为病灶或肝组织面积

图3 占位流出相斜率（WoR）和肝组织WoR 预测肝细胞癌患者术后复发的受试者操作特征曲线图

讨 论

HCC 是最常见的肝原发性肿瘤，受乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和非酒精性脂肪性肝炎等多种因素影响。近年来，非酒精性脂肪性肝炎的发病率上升，成为HCC 的重要诱因。尽管肝切除术在早期HCC 患者中被视为根治性治疗手段，但术后复发率依然较高，显著影响长期预后[9,10]，因此，制定个体化手术方案及术后综合治疗策略对管理HCC 及其复发至关重要。MVI 是HCC 的侵袭性标志[5]，提示术后早期复发及较低的生存率。研究显示，MVI 阴性组患者术后复发率为7.5%，而阳性组为23.3%[11]。目前，MVI 仅通过术后病理检查获得，缺乏可靠的术前预测方法。针对MVI 的术前预测成为近年来的研究热点。
HCC 患者的肿瘤数量与MVI 的发生率密切相关。既往研究表明，当肿瘤数目≥2 个时，MVI的发生率显著增加[12]；多发性HCC 患者相比单发性HCC 患者，MVI 的发生率明显较高[13]。在多结节型肝癌中，当肿瘤总直径超过8 cm 且肿瘤数目超过3 个时，MVI 的预测特异度高达88.2%[14]。Kim 等[15]的研究进一步指出，肝癌患者若存在2个病灶，其MVI 发生率是单病灶患者的3 倍。以上研究结果表明，多发性肿瘤由于其更大的总体表面积和较高的恶性程度，更容易发生MVI。本研究也发现多发性肿瘤是MVI 的独立危险因素，这一结果与前人研究结果一致，进一步支持了肿瘤数量与MVI 发生之间的密切关系。
本研究发现凝血酶原时间与MVI 的发生密切相关。一方面，随着肿瘤进展，瘤周微血管受侵犯时，供血的肝细胞功能受损，导致正常凝血因子合成减少，凝血酶原时间延长[16]。另一方面，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的缺乏或功能异常不仅影响凝血过程，还可能通过干扰血管内皮细胞功能及血管生成，间接促进MVI 的发生[17]。
研究表明，超声造影定量指标能显著区分甲状腺良恶性结节，并提高诊断准确性[18]。在前列腺癌中，超声造影定量指标RT 和TTP 被发现与肿瘤侵袭性相关[19]。在肝疾病中，超声造影定量指标可用于有效区分HCC 与肝内胆管癌，其中肝内胆管癌的超声造影参数表现出更早、更低、更快的增强消退模式[20]。本研究发现占位WoR 在MVI的预测中起到了重要作用，且其在MVI 阳性组与阴性组之间存在显著差异。占位WoR 能够有效反映病变区域与周围正常肝组织之间的血流灌注差异，这一差异与血管生成密切相关。通过定量分析发现，MVI 阳性组的占位WoR 值明显低于阴性组，提示随着肿瘤恶性程度的增加，血流灌注的紊乱程度加重，从而影响造影剂的分布与清除。占位WoR 作为一种反映肿瘤血流灌注的定量指标，通过计算造影剂进入肿瘤区域的程度及TIC 下的面积与峰值比率，能够有效评估肿瘤的血管生成情况。现有文献表明，WoR 在评估肿瘤的良恶性以及预测恶性程度方面具有一定的临床价值[21,22]。在本研究中，MVI 阳性组的占位WoR 显著低于阴性组，进一步支持了WoR 在区分恶性肿瘤与正常组织以及肿瘤恶性程度分级中的潜力。相关文献也指出，HCC 由于其独特的代谢特征，通常表现出加速的造影剂吸收与清除过程，这种“快进快出”特征正是本研究中WoR 低值的根本原因[23]。
本研究结果表明，术前定量分析MVI 对于HCC 患者的外科治疗方案选择具有重要临床意义，并且能够显著提高患者术后长期生存率。特别是，超声造影定量指标在预测HCC 术后1 年内复发方面展现了较好的临床预见性。本研究180 例HCC患者的术后随访中，32 例患者于术后1 年内出现复发，占位WoR 和肝组织WoR 与复发风险密切相关。肝组织WoR 可能通过影响肿瘤生长的局部微环境，从而在一定程度上影响HCC 的复发机制。因此，结合超声造影定量分析与肝组织微环境的研究，可能为HCC 的预后评估提供更加精准的指标，并为临床治疗提供更多指导意见。
本研究的局限性包括：（1）本研究属于回顾性研究，面临着数据获取、偏倚和混杂因素等方面的局限；（2）样本量较小；（3）由于Vuebox 软件版权使用局限性，暂时缺乏多中心及外部验证。因此，本研究团队拟在现有研究基础上，进一步扩展样本量，并引入多中心协作研究模式，以提高研究结果的代表性和统计效力，减少地域差异和单一中心偏倚对研究结果的影响。
综上所述，超声造影定量参数中的占位WoR参数对HCC 术前MVI 的预测具有重要价值。占位WoR 与肝组织WoR 与术后HCC 复发相关，提示其在个体化治疗中具有一定的指导意义。总之，超声造影定量分析为HCC 患者的诊断、治疗及预后评估提供了新的参考，为MVI 的预测提供新方法，并为未来将影像学与分子标志物结合以提升预测准确性提供了理论依据。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
1
Villanueva A.Hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med, 2019,380(15): 1450-1462.

2
European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma [J].J Hepatol, 2018, 69(1): 182-236.

3
Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al.AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma [J].Hepatology, 2018, 67(1):358-380.

4
Cascales-Campos P, Martinez-Insfran LA, Ramirez P, et al.Liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma outside the milan criteria after downstaging: is it worth it? [J].Transplant Proc,2018, 50(2): 591-594.

5
Rodriguez Peralvarez M, Luong TV, Andreana L, et al.Asystematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma:diagnostic and prognostic variability [J].Ann Surg Oncol, 2013, 20(1):325-339.

6
Erstad DJ, Tanabe KK.Prognostic and therapeutic implications of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma [J].Ann Surg Oncol, 2019, 26(5): 1474-1493.

7
王黎伟, 张凯, 徐杰, 等.超声造影和超声弹性成像联合诊断肝脏实性占位的价值探析 [J].罕少疾病杂志, 2019, 26(4): 24-26.

8
Nylund K, Sævik F, Leh S, et al.Interobserver analysis of CEUSderived perfusion in fibrotic and inflammatory Crohn’s disease [J].Ultraschall Med, 2019, 40(1): 76-84.

9
Wiesinger I, Jung W, Zausig N, et al.Evaluation of dynamic effects of therapy-induced changes in microcirculation after percutaneous treatment of vascular malformations using contrast enhanced ultrasound (CEUS) and time intensity curve (TIC) analyses [J].Clin Hemorheol Microcirc, 2018, 69(1-2): 45-57.

10
Rennert J, Wiesinger I, Schicho A, et al.Color coded perfusion imaging with contrast enhanced ultrasound (CEUS) for postinterventional success control following trans-arterial chemoem bolization (TACE) of hepatocellular carcinoma [J].PLoS One, 2019,14(6): e0217599.

11
Yamashita Y, Tsuijita E, Takeishi K, et al.Predictors for microinvasion of small hepatocellular carcinoma ≤2 cm [J].Ann Surg Oncol, 2012,19(6): 2027-2034.

12
陈元莉, 曾德锋, 范会文.超声造影联合超声弹性成像对肝细胞癌微血管侵犯的预测价值 [J].肝脏, 2024, 29(9): 1035-1039, 1051.

13
Ünal E, İdilman İS, Akata D, et al.Microvascular invasion in hepatocellular carcinoma [J].Diagn Interv Radiol, 2016, 22(2): 125-132.

14
王少怡, 周智鹏.术前MRI 预测肝细胞癌微血管侵犯的研究进展[J].磁共振成像, 2022, 13(2): 155-158, 162.

15
Kim BK, Han KH, Park YN, et al.Prediction of microvascularinvasion before curative resection of hepatocellular carcinoma [J].J Surg Oncol, 2008, 97(3): 246-252.

16
姚岚清, 陈钟.原发性肝细胞肝癌微血管侵犯的术前预测及其模型的建立 [J].中国肿瘤外科杂志, 2021, 13(1): 5-11.

17
Li X, Huang H, Yu X, et al.A novel prognostic nomogram based on microvascular invasion and hematological biomarkers to predict survival outcome for hepatocellular carcinoma patients [J].Surg Oncol, 2020, 33: 51-57.

18
Wiesinger I, Kroiss E, Zausig N, et al.Analysis of arterial dynamic micro vascularization with contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in thyroid lesions using external perfusion software: first results [J].Clin Hemorheol Microcirc, 2016, 64(4): 747-755.

19
Jung EM, Wiggermann P, Greis C, et al.First results of endocavity evalu ation of the microvascularization of malignant prostate tumors using contrast enhanced ultrasound (CEUS) including perfusion analysis: first results [J].Clin Hemorheol Microcirc, 2012, 52(2-4):167-177.

20
Wildner D, Pfeifer L, Goertz RS, et al.Dynamic contrast-enhanced ultrasound (DCE-US) for the characterization of hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinoma [J].Ultraschall Med, 2014,35(6): 522-527.

21
许金枝, 姜珏, 何鑫, 等.超声造影VueBox 定量参数对外周型肺肿块良恶性鉴别诊断价值 [J].中华实用诊断与治疗杂志, 2023,37(5): 513-517.

22
曹司琪, 黄韵琳, 程娟, 等.动态超声造影定量分析技术对甲状腺微小结节良恶性的诊断价值 [J].中国医学计算机成像杂志, 2024,30(3): 376-380.

23
Sawatzki M, Meyenberger C, Brand S, et al.Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) has excellent diagnostic accuracy in differentiating focal liver lesions: results from a Swiss tertiary gastroenterological centre [J].Swiss Med Wkly, 2019, 149: w20087.

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