超声在难治性类风湿关节炎中的应用进展

程辉; 郭玉玺; 秦冰娜; 赵波; 闫敏芳; 崔立刚

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.06.004

中华医学超声杂志（电子版） >

2025 , Vol. 22 >Issue 06: 522 - 526

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.06.004

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超声在难治性类风湿关节炎中的应用进展

程辉 ,
郭玉玺 ,
秦冰娜 ,
赵波 ,
闫敏芳 ^,¹^,^† ,
崔立刚

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¹046000　长治市人民医院超声医学科
²100045　北京大学第三医院超声医学科

通信作者：

闫敏芳，Email：sxpwd@163.com

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2025-03-26

网络出版日期: 2025-08-01

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长治市人民医院2022年度临床基础创新研究项目(2022A006)

长治市人民医院2023年度院级技术创新中心项目

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Advances in application of ultrasound in refractory rheumatoid arthritis

Hui Cheng ,
Yuxi Guo ,
Bingna Qin

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Received date: 2025-03-26

Online published: 2025-08-01

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本文引用格式

程辉 , 郭玉玺 , 秦冰娜 , 赵波 , 闫敏芳 , 崔立刚 . 超声在难治性类风湿关节炎中的应用进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2025 , 22(06) : 522 -526 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2025.06.004

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性关节炎症为特征的自身免疫性疾病，尽管生物制剂和靶向合成抗风湿药物的应用对疾病管理改善显著，但仍有部分患者对现有治疗反应不佳，发展为"难治性类风湿关节炎"（difficult-to-treat RA，D2T RA）。欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中将"难治性类风湿关节炎"定义为对多种改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治疗无反应，包括生物制剂DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）治疗失败的患者^[1]。流行病学数据显示，D2T RA在RA患者中占比约16.8%。其中，DMARDs治疗均无效的D2T RA患者通常表现为更高的疾病活动度评分[基于C反应蛋白的28关节疾病活动度评分（disease activity score in 28 joints using C-reactive protein，DAS28-CRP）中位数5.4 vs 5.02]和更显著的炎症标志物水平（C-反应蛋白中位数13 mg/L vs 5 mg/L），提示D2T RA患者的临床表型异质性与病理复杂性^[2]。

对于D2T RA患者，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）与EULAR联合指南建议通过频繁评估疾病活动度调整治疗方案，目标为达到低疾病活动或缓解^[1,3]。目前，对D2T RA的评估方法主要包括传统评估和影像学评估。传统评估方法主要基于临床症状（如关节肿胀数、压痛数）和复合疾病活动度评分（如DAS28-CRP）^[4,5]。然而，传统评估方法中关节触诊对早期滑膜增厚和腱鞘炎的诊断敏感度不足，对非肿胀关节的炎症活动容易漏诊，而这类患者的影像学进展风险增加9.53倍^[6,7]。在D2T RA中，部分患者可能表现为非炎症性持续症状（如纤维化或机械性损伤），传统方法同样无法区分炎症性与非炎症性D2T RA^[2]，需借助超声、MRI等影像学进一步评估。影像学评估中，主要应用的影像技术有超声、MRI、X线。其中，X线检查可明确骨侵蚀和关节间隙狭窄，是结构损伤评估的金标准，然而其对早期滑膜炎和软组织炎症不敏感，无法动态监测炎症活动^[8]。MRI可以高分辨率显示滑膜炎、骨水肿和早期骨侵蚀，对预测结构进展和复发风险有较高价值^[9]，但其成本高、检查时间长、难以频繁使用。高频超声（high-frequency ultrasound，HFUS）通过高分辨率成像可量化滑膜厚度、新生血管形成及骨侵蚀，其敏感度较临床检查提高3～5倍^[10,11]。文献报道，超声对D2T RA患者腱鞘炎的检出率（58%）高于MRI（42%），且与患者疼痛程度（视觉模拟评分）直接相关（r=0.53）^[12,13,14]。新型超声技术如对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound ，CEUS）可动态评估滑膜微循环^[15]，在动物模型中能早于临床症状4周发现新生血管，与组织学CD31表达高度相关（r=0.89）^[16]。在药量调整方面，有研究证实，能量多普勒超声（power Doppler ultrasound ，PDUS）检测高信号的滑膜炎可预测药物减量失败风险[优势比（odds ratio，OR）为3.30]，且基线超声评分每增加1分，疾病复发率上升18%^[17,18]。这些证据支持超声作为D2T RA精准管理的关键工具，可突破传统评估的生物学盲区，实现从"临床缓解"向"影像学深度缓解"的诊疗范式转变^[19,20]。为了解近年来HFUS及超声新技术在D2T RA应用方面的进展情况，本文作如下综述。

一、HFUS在RA中的应用及D2T RA中的价值与不足

（一）HFUS在RA中的应用

HFUS通常指频率超过15 MHz的超声波^[21]，凭借高分辨率、无创性和实时动态评估能力，其已成为RA管理的重要工具。HFUS可敏感检测滑膜增生、关节积液、骨侵蚀及血流信号（如能量多普勒信号），这些特征在RA的早期诊断和疾病活动度评估中具有核心价值^[22,23]。多中心研究证实，HFUS诊断掌指关节侵蚀的敏感度为92%（特异度88%）^[24,25]。共识建议指出，HFUS在以下场景中具有明确作用：（1）对未分化关节炎或炎性关节痛患者进行RA鉴别诊断；（2）评估基线期的结构性损伤（如骨侵蚀）和炎症程度；（3）指导治疗决策，例如在临床缓解期辅助判断是否可减停药物^[26]。此外，HFUS在操作技术标准化（如关节选择、评分系统）方面逐步完善，研究发现使用七关节超声评分（7-joint ultrasound score，US7）或简化三关节超声评分（3-joint ultrasound score，US3）可提高炎症评分可重复性^[27,28]。

（二）HFUS在D2T RA中的价值

HFUS在D2T RA患者中的核心价值体现在：（1）亚临床炎症识别：在临床缓解期患者中，约30%仍存在超声可见的滑膜炎或腱鞘炎，这些亚临床炎症与后续复发及影像学进展显著相关^[18,29]。研究显示，超声可区分"炎症性D2T RA"（如持续滑膜炎）和"非炎症性D2T RA"（如纤维化或机械性疼痛），从而调整个体化治疗方案^[2]。（2）预测治疗反应：超声特征（如高能量多普勒信号）可预测生物制剂减量失败风险。研究表明，基线滑膜炎评分较高的患者停药后复发风险增加2.5倍，提示需维持治疗或联合用药^[30,31]。（3）动态监测指导：在D2T RA中，超声可辅助评估新型治疗方案（如Janus激酶抑制剂）的早期疗效，通过量化滑膜厚度及血流变化优化治疗策略^[29,32]。

（三）HFUS在D2T RA中的应用局限性

尽管优势显著，HFUS在D2T RA中的应用仍存在局限性：（1）不同评分系统（如灰阶超声、PDUS）和关节选择方案（如28关节vs简化方案）的差异可能导致结果不一致，尤其在多中心研究中影响数据可比性^[22,23]。（2）改善预后价值有限：部分研究指出，基于HFUS的"目标治疗"策略并未显著提高临床缓解率或延缓影像学进展，提示其单独应用可能不足以指导复杂病例的长期管理^[33]。（3）操作者依赖性：HFUS对操作者经验要求较高，尤其在腱鞘炎或深部关节（如髋关节）评估中易出现漏诊^[18,29]。此外，HFUS对纤维化或慢性结构性改变的鉴别能力较弱，可能低估非炎症性病变的贡献^[2]。

二、超声新技术在D2T RA中的应用进展

（一）超微血管成像

超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）是一种基于多普勒技术的高敏感度血流成像方法，可检测低速微小血管（<1 mm/s），且不受运动伪影干扰，较传统PDUS更敏感，降低了传统PDUS对微小血管的漏诊率^[25,34,35]。一项对比研究显示，SMI在活动性RA患者中检测腱鞘炎微血管的敏感度较PDUS提高22%，特异度达89%，尤其适用于甲氨蝶呤疗效不佳的D2T RA^[34]。此外，SMI联合三维重建技术可量化滑膜血管密度，为D2T RA患者靶向生物制剂的选择提供影像学依据^[36]。在区分D2T RA与其他关节病（如银屑病关节炎）时，SMI可识别特异性血流分布模式。研究表明，D2T RA患者更多表现为弥漫性滑膜内血流信号，而银屑病关节炎则倾向于局灶性血流信号^[37]。SMI评分与疾病活动度（如基于红细胞沉降率的28关节疾病活动度评分）和血清炎性标志物（C-反应蛋白、白细胞介素-6）呈显著正相关，提示其可作为动态监测治疗反应的可靠指标^[25,34]。

（二）CEUS

CEUS通过静脉注射微泡造影剂增强血流信号，定量分析滑膜灌注参数（如峰值强度、达峰时间），实现血管生成的动态评估^[16,34]。研究证实，CEUS参数（峰值强度）与滑膜活检的血管密度评分（CD31染色）高度一致（r=0.82，P<0.001），优于常规PDUS的定性评估^[16,34]。CEUS参数（峰值强度、达峰时间）与滑膜组织病理学血管生成评分（CD34+微血管密度）呈强相关性（r =0.76，P<0.001），较传统PDUS更能区分纤维化滑膜（低灌注）与活动性炎症（高灌注），减少过度治疗风险^[16,34]。在动物模型及临床试验中，CEUS显示的滑膜血流动力学变化（如达峰时间缩短）可早于临床症状改善，更早判断治疗效果，尤其在生物制剂治疗D2T RA患者中，CEUS参数变化与6个月后影像学进展减少显著相关（OR=0.64，95%CI：0.52～0.78）^[16,33]。D2T RA患者在抗血管内皮生长因子治疗监测中，CEUS的灌注量下降幅度（≥30%）可早期预测治疗应答反应，早于临床指标变化4～8周^[16]。近年来出现的新型靶向造影剂（如整合素αvβ3特异性微泡）已进入临床试验阶段。动物模型显示，该技术可特异性标记RA滑膜中的活化内皮细胞，信号强度与关节破坏进展呈正相关[ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.91]，为个体化治疗提供分子影像标志物^[16]。未来对D2T RA可能实现治疗-显像一体化，如载药微泡的局部释放监测。

（三）超分辨率超声与三维超声成像

超分辨率超声是一种基于超高频率（通常指30～100 MHz甚至更高）的超声成像技术，其核心优势在于亚毫米级至微米级的空间分辨率，能够清晰显示浅表组织的微观结构。超分辨率超声通过追踪微泡造影剂的定位和血流动态，能够实现微米级血管成像，在活体内可视化RA中与炎症相关的微血管异常。例如，超分辨率超声可检测滑膜血管生成和血流异常，这些是RA慢性炎症和关节破坏的关键病理特征。对于D2T RA患者，这种技术有助于识别传统超声无法捕捉的持续性微血管活动，从而解释治疗抵抗的潜在机制^[38,39]。

三维容积探头实现了关节结构的立体成像，可精准测量滑膜体积（误差<5%）。临床验证显示，三维滑膜体积变化率（Δ≥20%）与MRI增强扫描的炎症体积变化高度一致（组内相关系数=0.83），且检查时间缩短至传统二维超声的2/3^[34]。在复杂关节（如腕关节）评估中，三维超声发现隐匿性腱鞘炎的概率较二维超声提高18%^[34]。这种技术有助于D2T RA患者病情精准评估及治疗效果比较。

（四）自动化超声设备与人工智能辅助超声分析

新型自动化手部超声扫描仪（automated hand ultrasound scanning，AHUS）通过机械臂定位，可实现22个关节的标准化图像采集。研究显示，AHUS与传统人工扫描的滑膜炎检测一致性达93%（κ =0.87），且检查时间缩短至8 min/人次，显著提升门诊效率^[18]。其内置的人工智能辅助评分模块（US3系统）可自动分级滑膜增生与血流信号，减少30%的阅片差异^[28]。全自动化超声机器人（如arthritis ultrasound robot，ARTHUR系统）可完成手部/腕关节的标准化扫描，并通过人工智能自动生成活动度评分，显著缩短检查时间，减少人为误差，尤其适用于多关节受累的D2T RA患者^[40]。基于深度学习的人工智能算法可自动识别滑膜增生、骨侵蚀及血流信号，减少操作者依赖性^[28]。多中心验证显示，人工智能系统可将早期RA误诊率从临床评估的23%降至9%，尤其可改善血清阴性病例的诊断准确性（敏感度提高至88%）^[24,25]。人工智能模型通过整合多模态数据（超声、临床及血清学指标）可预测D2T RA患者的关节破坏风险。研究显示，人工智能模型预测D2T RA患者2年内新发骨侵蚀的AUC达0.89，显著优于单一临床指标（AUC=0.72）^[28]。人工智能驱动的三维超声重建技术可量化滑膜体积变化，与MRI滑膜炎评分高度一致（r =0.91），适用于D2T RA纵向随访^[22,41]。

（五）多模态联合成像

现有研究表明，多模态超声联合应用（如PDUS+CEUS+HFUS）可将D2T RA的精准分型准确性提升至91%。联合SMI（微血管）、CEUS（灌注）及HFUS（结构）可全面评估滑膜炎、骨侵蚀及腱鞘炎。基于US7的多模态评分在预测D2T RA患者复发风险时，敏感度达85%（特异度78%），显著高于单一PDUS评分（敏感度65%）^[33]。研究显示，热成像（检测局部温度升高）与PDUS联合使用时，对活动性滑膜炎的诊断敏感度可提高至94%（单独PDUS为82%），且温度差（ΔT）与PDUS信号强度呈强相关（r=0.76，P<0.001）^[42]。超声擅长实时动态评估滑膜血流，而MRI在检测骨髓水肿及早期骨侵蚀方面更具优势。联合使用可全面评估D2T RA的炎症与结构性损伤^[10,43]。实验性研究显示，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）提供滑膜微结构（如胶原排列）信息，与超声血流数据结合可揭示D2T RA的病理异质性^[41,44]。多模态数据（如CEUS+临床评分联合人工智能分析）可指导生物制剂个体化治疗。一项前瞻性研究显示，基于多模态评分的治疗调整使D2T RA患者的1年缓解率提高至58%，而常规治疗组仅为42%（P=0.03）^[25,29]。

三、超声在D2T RA中面临的挑战与未来方向

（一）技术标准化与可重复性

超声在D2T RA中的应用面临克服操作者依赖性以及使结果具有可重复性的挑战。部分研究建议通过共识指南和标准化检查流程（如定义特定关节和肌腱的扫查方法）来减少人为误差^[22,26]。此外，多中心研究显示，即使使用标准化协议，不同设备的灵敏度和参数设置仍可能导致结果偏差^[28,34]。未来需推动国际共识（如风湿病结局指标工作组）建立更客观的量化指标，并开发自动化超声工具以减少人为干扰^[28]。

（二）新技术验证与临床转化

新型超声技术（如HFUS、SMI、CEUS）在D2T RA中展现出潜力，但其临床价值需进一步验证^[16,31]。AHUS和US3虽简化了评估流程，但其敏感度和特异度仍需与传统超声及临床指标（如DAS28）对照^[28,33]。此外，现有研究多聚焦于诊断和活动度评估，而针对治疗决策（如生物制剂减量或停药）的预测模型仍不成熟^[30,31]。未来需开展多中心随机对照试验，明确新技术的临床阈值和成本效益。

（三）多学科协作与精准医学

超声在D2T RA管理中的价值需通过多学科协作最大化。除了超声与其他影像学互补性需得到认可^[10,43]，还要弥补临床实践中影像学与实验室指标（如抗环瓜氨酸肽抗体）及临床和病理特征等信息整合的不足^[24,25]。在精准医学层面，需通过多模态数据（基因组学、血清标志物）构建个体化分层模型^[19,20]。未来方向包括建立跨学科诊疗流程（风湿科-影像科-生物工程团队），并利用人工智能分析超声大数据以优化预后预测^[28]。

四、小结

超声技术不仅有助于早期识别D2T RA的亚临床病变，还可动态监测治疗反应，为精准医疗提供重要依据；超声技术在D2T RA中的应用还需突破技术标准化瓶颈，加速新技术临床转化，并通过多学科协作实现精准分层管理。未来的核心任务包括制定国际标准、验证技术实用性，以及整合多维度数据提升个体化治疗水平^[26,28,33]。

程辉,郭玉玺,秦冰娜,等.超声在难治性类风湿关节炎中的应用进展[J/OL].中华医学超声杂志(电子版), 2025, 22(6): 522-526.

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原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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