孕妇29岁，孕2产0，孕12周超声检查提示胎儿颈项透明层厚度正常，唐氏综合征筛查及无创胎儿染色体非整倍体检测均为低风险，孕23⁺¹周Ⅲ级超声检查提示胎儿发育异常：胎儿大脑实质板下带与中间带明显分层（图1a），颅内、肝内多发强回声（图1b、1c），肝脾大（肝长径为4.62 cm，对应孕周上限为3.62 cm；脾肋下约0.8 cm），肠道回声增强（图1d），提示宫内感染可能；胎儿体质量数值位于第3百分位数，脐动脉阻力增高、大脑中动脉阻力降低，脑胎盘比<1，羊水少，符合胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的诊断。夫妻既往身体均健康，非近亲结婚，否认孕前、孕期毒物与放射线接触史，否认家族遗传病史，孕前致畸五项（风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型和2型）均阴性。经遗传咨询，行羊膜腔穿刺，结果提示羊水染色体核型及染色体微阵列分析均未见异常，风疹病毒及巨细胞病毒IgM定量检测均为阴性。孕25⁺³周复查超声提示：胎儿大脑实质板下带与中间带明显分层（图2a），颅内、肝内多发强回声（图2b、2c），肝脾大（肝长径4.29 cm，对应孕周上限为3.94 cm；脾肋下约1.34 cm），心胸面积比增大（图2d）。胎儿体质量数值位于第0.45百分位数，脐动脉阻力增高、大脑中动脉阻力降低，脑胎盘比<1。孕妇加查羊水家系全外显子组测序（whole exome sequencing，WES），结果提示：在RNASEH2A基因上检出2个与胎儿表型相关的意义不明变异，相关疾病为：Aicardi-Goutieres综合征4型，常染色体隐性遗传。经过Sanger测序验证，分别来源于父母。超声已明确胎儿为脑皮质发育畸形（malformations of cortical development，MCD），孕周未满28周，未行头颅MRI检查。由于胎儿并未出生，很多功能学表型无法从宫内抓取，很多表型及影像学特征需要在胎儿出生后体现，如神经系统异常所致的智力残疾，均需要胎儿出生后才能得以验证。但根据现有的影像学结果，胎儿诊断为MCD明确，预后不良可能性大，经过多学科讨论，孕妇夫妻知情选择终止妊娠。本病例报道通过医院伦理委员会批准（KYYS-2025-040）。

讨论　大脑皮质的异常形成导致的神经发育障碍称为MCD，是导致智力障碍、孤独症、癫痫和脑瘫的主要原因^［1-2］，可能是母体因素、病毒感染、染色体异常、单基因疾病、代谢性疾病等导致的。当发现胎儿中枢神经系统畸形时，染色体核型及染色体微阵列分析技术的检出阳性率在20%左右^［3］，全基因组测序致病性或疑似致病性变异的检出率达57.1%^［4］。本例孕妇因发现胎儿MCD行羊膜腔穿刺，结果提示羊水染色体核型、染色体微阵列分析、巨细胞及风疹病毒定量检测均未见异常。孕25⁺³周家系WES检查提示RNASEH2A基因的复合杂合变异（c.703C>T及c.370C>T），根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该位点致病性评级均为意义不明确，来源于父母（父亲：PP3_Moderate+PM2_Supporting+PM3_Supporting；证据项如下：PP3_Moderate，软件预测其影响蛋白功能，罕见外显子变异集成学习分数为0.893，PM2_Supporting：该变异在人群基因组突变频率数据库中频率为0.000 015 93，PM3_Supporting：常染色体隐性遗传病，文献报道在Aicardi Goutieres综合征患者中检出该变异与另一可能致病/意义不明变异构成假定复合杂合。母亲：PM2_Supporting+PP3；证据项如下：PM2_Supporting：该变异在人类外显子数据库、参考人群千人基因组和人群基因组突变频率数据库中未发现，PP3：软件预测其影响蛋白功能，罕见外显子变异集成学习分数为0.713）。RNASEH2A基因相关疾病为Aicardi-Goutieres综合征4型，常染色体隐性遗传，典型表现为早发性脑病，通常导致严重的智力和身体残疾^［5-6］。部分患儿出生时即出现神经系统异常、肝脾增大、肝酶升高和血小板减少等疑似先天性感染的症状；多数患儿在出生后几周内，通常是在一段看似正常的发育期之后，表现出亚急性发作的严重脑病（参考GeneReviews数据库）。本病例超声提示胎儿头颅、肝、脾均有改变，与RNASEH2A基因复合杂合变异导致的Aicardi-Goutieres综合征4型临床表型高度相符，但再次重分析后2个变异评级仍为意义不明确，无法明确胎儿表型与RNASEH2A基因复合杂合变异的相关性；在此情况下，RNASEH2A基因2个变异位点暂不能作为产前诊断或胚胎植入前遗传学检测的依据。下次妊娠建议在妊娠22~24周、28~30周进行胎儿神经系统超声检查，评估是否存在Aicardi-Goutieres综合征4型的相关表型。

尽管胎儿超声表型与Aicardi-Goutieres综合征疾病高度相符，但经过数据重分析仍无法达到致病/可能致病的评级，由于本例胎儿并未出生，无法获得胎儿更多的生后表型，该家系中也未有其他相关先证者表型，现仍不能明确胎儿发生MCD的病因。由于该夫妇分别为RNASEH2A基因变异的携带者，每次妊娠会有25%的概率生育RNASEH2A基因复合杂合变异的子代，需要进一步跟踪妊娠情况并考虑功能验证实验。