孕妇35岁，孕3产1，夫妻均体健，非近亲结婚，否认孕前、孕期毒物与放射线接触史，否认家族遗传病史。2023年3月开始于深圳市妇幼保健院规律产检。自然受孕，经早孕期孕8周超声核对末次月经及预产期无误。停经12周胎儿超声提示：胎儿大小相当于13⁺⁴周，颈项透明层厚度（nuchal translucency，NT）1.7 mm，胎儿鼻骨可见，心脏声像改变提示右位主动脉弓。经遗传学咨询后，于16⁺²周行羊膜腔穿刺，采集胎儿羊水进行染色体核型分析+染色体微阵列分析，结果均未见异常。孕22⁺¹周行Ⅲ级超声检查：胎儿大小相当于25⁺¹周。胎儿右位主动脉弓，左锁骨下动脉迷走，左位动脉导管，其与左锁骨下动脉相连，动脉导管、左锁骨下动脉及主动脉弓三者形成“U”形血管环，局部气管受压，受压段宽约0.17 cm，其上段宽约0.27 cm。胎儿头围位于均数+3.49标准差，腹围位于均数+3.02标准差，体重位于第99.95百分位［参考美国国家儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）曲线］，胎儿左侧侧脑室宽约0.96 cm。胎儿永久性右脐静脉。由于胎儿超声出现新表型“大头畸形”及“过度生长”，原有羊水DNA进一步检测甲基化特异性多重连接探针项目排查Beckwith-Wiedemann综合征，结果为阴性；孕妇拒绝同时行家系全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）。孕26周孕妇诊断为“妊娠期糖尿病”。孕26⁺¹周复查超声提示胎儿头围进行性增大：胎儿头围位于均数+4.96标准差，腹围位于均数+2.88标准差，体重位于第99.95百分位，胎儿左侧侧脑室宽约0.92 cm。再次告知原有羊水检测项目的局限性，夫妻知情同意原有羊水DNA进一步行WES，结果提示，在PIK3CA基因上检出与胎儿临床表型相符的可能致病变异：NM_006218.4:c.1346C＞T（p.Pro449Leu）杂合变异，经夫妻双方外周血验证均为野生型，为新发变异。孕妇于孕29⁺⁶周再次复查超声提示：胎儿大小相当于35⁺²周，胎儿头围位于均数+6.2标准差，胎儿颅脑声像改变：巨头畸形、多小脑回（图1a~1c）、外侧裂及顶枕沟浅（图1d、1e），脑实质分层明显（图1f）、左侧脑室宽1.3 cm。胎儿右位主动脉弓，左锁骨下动脉迷走并“U”形血管环形成。胎儿永久右脐静脉。孕30周行胎儿头颅MRI检查提示（图2）：胎儿巨头，多小脑回畸形，双侧脑室增宽，胎儿额枕径位于均值+4标准差以上水平，双顶径、骨双顶径、胼胝体长度位于均值+3标准差以上水平，小脑蚓部前后径位于均值+2标准差以上水平，小脑蚓部高度位于均值+7标准差以上水平。根据多次超声及MRI结果，胎儿可诊断为脑皮质发育畸形（malformations of cortical development，MCD），综合基因检测结果及产前影像学表现，提示胎儿预后不良，孕妇及家属知情并于孕31⁺³周引产，胎儿出生体重2940 g，头围34 cm，胸围33 cm，腹围33 cm，身长49 cm，外观未见明显异常，未行胎儿尸解。本病例报道通过深圳市妇幼保健院伦理委员会批准（批件号：KYYS-2025-039）。

讨论 巨头畸形指头围显著大于同孕龄胎儿的平均值（通常超过相应孕龄3个标准差），可能是良性家族性大头（遗传但无病理改变）、脑积水、颅脑发育异常、颅内肿瘤或代谢性疾病等。多小脑回畸形是一种罕见且复杂的脑畸形，常在大脑早期发育阶段发生，表现为皮质脑回数量过多、过小，部分融合，继而导致皮质表面不规则^［1-2］。孕22~24周后，由于脑岛周围额叶、顶叶和颞叶的生长速度快于脑岛，岛盖逐渐闭合，有研究认为脑沟回的深度与孕龄呈正相关，脑沟发育低于相同孕龄正常值3个标准差或迟于相同孕龄胎儿正常脑沟3个孕龄可诊断为发育迟缓^［3-4］。脑沟回过早或异常出现,可能是多小脑回、巨脑回及带状灰质异位的典型征象^［5］。本例胎儿孕22、26周Ⅲ级超声均未见胎儿脑皮质发育有明显异常，孕29周发现胎儿多小脑回畸形。

在本例中，孕妇多次超声检查监测胎儿生长发育，提示胎儿出现过度生长，特别是头围生长速度过快。分析胎儿过度生长的原因：（1）家族遗传因素影响：本例孕妇头围55 cm，丈夫头围61 cm（+3.76标准差）；夫妇生育第一胎为男孩，出生体重3.2 kg，现7岁，头围53 cm（+1.5标准差）。羊水穿刺结果提示胎儿染色体未见异常，原有羊水DNA进一步行家系WES检出PIK3CA 基因变异。进一步检查夫妇外周血、口腔黏膜、第一胎儿子外周血及丈夫精液：PIK3CA 基因 NM_006218.4:c.1346C 野生型。此外，孕妇及丈夫头颅MRI未见多小脑回改变。综上，胎儿为该家系中唯一的PIK3CA基因变异携带者，胎儿过度生长及神经系统异常表型暂不考虑家族遗传因素影响。（2）妊娠并发症的影响：血糖控制不佳母亲提供的营养素过多会导致胎儿生长加快^［6］，尤其是胰岛素敏感性组织（肝脏、肌肉、心肌和皮下脂肪），进而导致巨大儿。本例孕妇孕26周诊断为妊娠期糖尿病，孕后期通过饮食加运动调整，孕期监测血糖控制良好。孕期3次糖化血红蛋白检测情况分别为5.8%、5.4%、5.8%，不考虑为孕妇血糖控制不佳导致的胎儿“大头畸形”及“生长过度”。

本例胎儿主要表现为巨头畸形（均数+6.2标准差）及多小脑回畸形，排除遗传因素及妊娠并发症的影响，与PIK3CA基因相关疾病“由MTOR信号通路基因异常导致的过度生长综合征”的表型高度吻合。根据美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，该位点致病性评级为可能致病（PS2_Moderate+PS4_Supporting+PM1_Supporting^［7］+PM2_Supporting^［8］+PP2）。其中PIK3CA基因c.1346C＞T变异在Clinvar数据库有1例病例，临床诊断为巨头畸形-毛细血管畸形-多小脑回综合征（macrocephaly-capillary malformation syndrome，MCAP），该综合征患儿有神经认知障碍（多样化、多系统、多灶性损害）、智力落后、发育迟缓、低肌张力、脑积水等^［9］。该病例报道患儿与本病例报道变异位点一致，结合产前胎儿表型，以及家系成员该位点验证结果，认为胎儿与PIK3CA基因相关疾病MCAP高度吻合，本病目前无有效治疗方法，只能对症治疗或长期康复治疗。告知孕妇及家属下次妊娠再发风险低，但不排除夫妻双方生殖细胞嵌合再次生育PIK3CA基因c.1346C＞T变异的子代可能。

本病例拓展了PIK3CA基因杂合变异的产前胎儿临床表型，并为遗传咨询及产前诊断提供依据。当产前发现胎儿头围进行性增大，尤其是胎儿头围增大标准差明显超过腹围、股骨标准差时，应由经过严格培训的超声医师对胎儿行针对性神经学超声检查明确胎儿是否合并脑皮质发育异常^［10-11］。此外，当胎儿合并多个超声软指标时，在动态随访观察胎儿生长的同时可行遗传学病因检测，若染色体核型分析和拷贝数变异结果未见异常时应加做WES排除基因异常；当WES检出基因变异时，应在基因相关疾病表型的指导下进一步针对性监测胎儿表型，充分论证表型与基因型的相关性，必要时可结合家系成员结果分析，进一步明确基因变异与胎儿表型的相关性及胎儿预后。