超声是筛查并诊断胎儿肾疾病的主要手段。随着产前筛查的规范化以及超声技术和胎儿遗传学检测的飞速发展，胎儿肾疾病的诊断时间越来越早，诊断准确性也越来越高。
本综述的目的是结合肾异常的遗传学研究进展，对胎儿肾囊性疾病的产前超声特点进行总结，以利于超声早期发现异常征象，更好地理解不同肾囊性疾病在胎儿时期的相关超声表现，为产前咨询提供重要信息。
一、胎儿肾囊性疾病的遗传学发展
胎儿肾囊性疾病从发病机制上可以分为遗传相关和非遗传相关，遗传相关疾病包括常染色体显性多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）、常染色体隐性多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）、肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP），隐性遗传综合征如Meckel-Gruber、Bardet -Biedl、Joubert、Fraser综合征，显性遗传综合征如结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）、von Hippel-Lindau综合征（von Hippel-Lindau syndrome，VHLS）、1型口面指综合征（oral facial digital syndrome type 1，OFD1）、17q12染色体微缺失（17q12 micro deletion syndrome，17q12-）及微缺失相关综合征（如Wolf-Hirschhorn综合征）等，上述遗传相关疾病导致肾双侧受累，合并或者不合并其他系统超声异常［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］。此外，非遗传性疾病常见多囊性肾发育不良，常单侧肾受累。上述疾病临床表现错综复杂、具有交叉性，产前超声可提供肾异常征象相关信息，有利于进一步检查和制定临床决策，但最终需要通过基因检测明确诊断［9］。
分子遗传学的快速发展促使人们将大多数遗传性肾囊性疾病统一到纤毛病的概念之下［2］。纤毛是一种以微管为基础的细胞器，存在于几乎所有脊椎动物细胞上。按功能分为：运动纤毛，构成如呼吸道和输卵管的多纤毛结构；非运动纤毛，也称初级纤毛，由母中心粒、轴丝、纤毛过渡区构成，包含多种信号受体、离子通道和转运蛋白，具有调节维持细胞增殖分化、细胞极性和传递信息等多种功能。编码初级纤毛的基因突变可导致纤毛相关蛋白功能异常，出现包括中枢神经系统、心、肾、肝、四肢骨骼等异常，称为纤毛病［10, 11, 12］。在肾内肾小管细胞的初级纤毛伸入肾单元管腔内，若该纤毛结构的蛋白质发生异常，则称为肾纤毛病［13］。不同疾病和各种综合征都可以出现肾囊性疾病，下文将对常见可导致肾囊性病变的纤毛病逐一进行总结。
二、与遗传相关的胎儿肾囊性疾病
（一）ADPKD
ADPKD发病率约为1/1000，是目前成年患者最常见的肾囊性疾病。ADPKD致病基因大多位于染色体16p13.3的PKD1和4p21的PKD2基因位点，其编码的多囊蛋白-1/2均位于初级纤毛上，在肾小管分化和维持中具有重要作用。多囊蛋白不仅存在于肾组织中，还可位于胆管、支气管、胰腺导管上皮、血管平滑肌细胞中，因此，ADPKD也可伴发肝、胰腺囊肿，少见还有颅内动脉瘤、蛛网膜囊肿、心脏并发症等［14］。
肾囊肿的发病期从胎儿到新生儿不等，表现多变且迟发，在大多数情况下ADPKD胎儿肾表现正常，产前很少发现肾囊性改变［3］。有文献报道少数ADPKD胎儿产前超声可见肾中度增大、皮质回声增强。Brun等［15］分析了27例均有家族史的ADPKD胎儿超声图像，发现24例羊水量正常；25例皮质回声增强，并且其中20例髓质回声减低导致皮质髓质分界明显。此外，ADPKD也可表现出现类似ARPKD的肾表现，Garel等［16］报道了12例ADPKD胎儿中3例可见肾增大，皮质回声增强，皮质髓质分界不清，髓质多发小囊，羊水减少。目前，尚无文献报道在产前发现肝囊肿和脾囊肿［17］。ADPKD是常染色体显性遗传病，如发现双亲之一有多囊肾或多囊肝有助于ADPKD胎儿的诊断，此外，应建议胎儿及父母行基因检测。
（二）ARPKD
ARPKD预后差，产前羊水少者可致肺发育不良，导致新生儿死亡率为25%~30%；患有ARPKD的婴儿出生后15年存活率为67%~79%，有将近50%的ARPKD患儿在10岁时进展为终末期肾病［21］。
（三）NPHP
（四）其他综合征
多种综合征都导致胎儿肾囊性疾病，本文选取了一些与产前超声关系较为密切的综合征进行分述。
1.隐性遗传综合征
1.1 Meckel-Gruber综合征（Meckel-Gruber syndrome，MGS）
MGS是一种围产期致死性的纤毛病，患病率为1/40 000~1/32 500，与NPHP6、NPHP8和MKS基因突变相关［27］。
产前MGS最常见的三联征：后颅窝畸形（最常见为枕叶脑膨出）、双侧肾增大伴囊性发育不良、多指/趾畸形，其他异常可见小头/无脑畸形、兔唇、先天性心脏病和肺发育不全等。肾通常会明显增大，导致胎儿腹部膨隆，囊肿首先发生在皮质肾小球，并沿着髓质内小管和集合管进展。妊娠早期可见肾皮质相对回声增强、皮髓质交界处多发囊肿；后期肾弥漫性受累，整个髓质都出现多发囊肿［28］。Ickowicz等［27］对30例平均孕19周（12~25周）MGS胎儿产前超声表现进行总结，发现所有胎儿的肾均出现异常表现：肾增大（+3~+8SD）、回声不均，皮髓质分界不清，髓质多发小囊肿（多＜5 mm）。此外，由于胎儿肾功能异常导致的羊水过少是MGS的常见并发症。
1.2 Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）
BBS患病率为1/160 000~1/125 000，可表现为视网膜发育不良、轴后多指、学习障碍、性腺功能减退和肾功能不全。
BBS发病罕见、部分异常迟发，产前超声不能显示出所有异常，在无家族病史的情况下，肾增大伴囊性改变和多指是BBS的典型征象，但是此征象并不局限于BBS，需要通过遗传学检查确诊BBS。
1.3 Joubert综合征（Joubert syndrome，JBS）
基因缺陷是导致MGS、BBS、JBS等纤毛病的主要原因，其临床表现具有交叉性，且同一基因缺陷对应的临床表现具有异质性，各类综合征具有复杂的基因-表型相关性。超声可对异常征象进行提示，但不同类别纤毛病的确诊需要分子遗传学检查。
1.4 Fraser综合征（Fraser syndrome，FS）
2.显性遗传综合征
2.1 TSC
产前肾受累的报道罕见，Gedikbasi等［42］发现TSC肾可以表现为正常，或双肾多发囊肿、单侧肾皮质小囊肿（直径2 mm）以及肾内实性中高回声。
产前超声可以用于筛查具有典型表现的TSC，例如心脏横纹肌瘤。磁共振可以补充超声结果显示颅脑异常病变，例如室管膜下结节等。对疑似TSC胎儿确诊需要进行TSC基因分析。
2.2 VHLS
VHLS活产儿发病率为1/36 000，与染色体3p25上抑癌基因VHL突变有关，其产物肿瘤抑制蛋白具有维持纤毛完整、调节胞质分裂以及细胞周期等功能［45］。
VHLS可导致多系统肿瘤形成，中枢神经系统特征性表现例如视网膜、大脑等血管母细胞瘤，此外还表现为胰腺、肾、肾上腺和生殖器官的肿瘤，例如肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤等。双肾多发囊肿可在50%~70%的VHLS患者中出现，与ADPKD不同的是，VHLS肾囊肿通常无症状，慢性肾功能衰竭也罕见［46］。VHLS可在儿童期、青春期或更晚的阶段（平均年龄约为26岁）出现相应异常，相关症状具有迟发性，产前肾异常表现不明显，超声检出困难。
2.3 OFD1
OFD1异常表现包括口面畸形（正中唇裂或腭裂、眶距增宽、小颌畸形）、指/趾畸形（短或并指/趾畸形、轴前或轴后多指/趾畸形）、多囊肾、胼胝体发育不全等。通过靶向基因检测可有效确诊OFD1［49］。
肾囊性改变是OFD1的晚期并发症，在儿童时期或成年后才会出现肾囊性病变进行诊断。病理上主要表现为肾小球囊肿，超声可表现为肾大小正常或明显增大，实质内散在不规则多发囊肿。与ADPKD相比，ODF1肾轮廓正常，囊肿直径更小、更均匀［50］。
2.4 17q12-
17q12-由17号染色体长臂12区域片段缺失导致，发病率约1/14 500。目前已知导致17q12-的15个基因中HNF1B和LHX1与泌尿系统畸形密切相关［51］。
17q12-临床表型差异很大，Jing等［52］报道了11例17q12-胎儿，超声检查均出现肾异常，其中10例发现双侧或单侧肾回声增强；尚甜甜等［51］报道了5例17q12-胎儿，发现均可见肾实质回声增强，其他异常包括多囊肾或肾肿大，单侧肾缺失、肾积水等；李春玲等［53］研究发现21例17q12-胎儿中20例产前超声主要表现为双肾实质回声增强，此外发现4例羊水过多，8例羊水偏多。21例染色体检查结果均提示为致病性微缺失，其中18例提示与肾囊肿和糖尿病综合征相关，因此，对有肾囊肿或糖尿病家族史者应高度怀疑胎儿有染色体异常的可能性。最近有研究［54］发现HNF1B基因突变是产前肾回声增强的主要原因，已检测出的29%的肾高回声病例是由HNF1B异常引起，其中HNF1B完全缺失占83%。此外，HNF1B也是儿童期肾囊肿主要原因［55］。
胎儿父母患病可为该病的确诊提供有用的线索，但50%的病例为携带有家族史的阴性的新生突变。此外需对其他部位检查是否有伴发畸形，最终需要通过染色体核型分析和微阵列检测明确诊断。
三、总结
不同基因缺陷可通过直接或间接影响胚胎早期纤毛功能而致胎儿肾发育不良，导致一系列超声异常表现，如肾体积增大、回声增强、弥漫囊性改变或孤立性囊肿等，但不同的超声异常表现无诊断特异性，需全面检查肾外结构，应特别关注颅脑、骨骼、指/趾等，有利于产前进行鉴别诊断。此外，超声可以通过测定羊水量帮助判断预后，羊水少或进行性减少提示肾功能受损，预后较差。通常无法仅凭超声肾内外异常表现鉴别诊断具体疾病，需密切结合家族史、不良产史，特别是胎儿及亲属的遗传学检测，如芯片及测序结果等，进行综合分析判断，避免误诊和漏诊，有利于正确进行遗传咨询。