在胎儿先天性感染中，超声有助于指导病原体的实验室检测、评估宫内感染胎儿预后及优化围生期管理。国际妇产科超声学会于2020年7月发布了《超声在先天性感染中的临床应用指南（2020）》[1]，该指南总结了巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、弓形虫（toxoplasma gondii，Toxo）、细小病毒B19（parvovirus B19，B19）、风疹病毒（rubella virus，RV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）和寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）导致的先天性感染的循证医学证据，探讨了超声在诊断和管理先天性感染及评估胎儿预后方面的价值。笔者结合我国优生管理的临床实践，对该指南相关要点进行解读、讨论如下。
一、超声异常表现可能提示先天性感染
先天性感染相关的超声异常大致分为3类，即颅内异常、颅外异常和胎盘/羊水异常。颅内异常包括侧脑室增宽、颅内钙化灶、脑室粘连、小脑畸形（蚓部发育不全、出血、钙化灶、囊肿）、脑室周囊肿、脑皮质发育异常（无脑回-巨脑回畸形、多小脑回畸形、脑裂畸形）和小头畸形等。颅外异常包括胎儿小于孕周、肠管回声增强、肝大、脾肿大、肝钙化灶、腹腔积液、心包积液、皮肤水肿、水肿或胎儿贫血等。胎盘/羊水异常包括胎盘肥大、胎盘钙化灶、羊水过少、无羊水和羊水过多等。并非所有先天性病原体感染都会出现上述超声检查异常，部分超声检查异常在特定的病原体感染中更多见。超声检查异常并不能诊断先天性感染，对存在异常者，应建议行相关病原体的血清学检测，例如胎儿水肿者建议行B19血清学检测。
二、妊娠期病原体感染的诊断
妊娠期病原体感染的诊断需结合病原体特异性的血清学IgM、IgG和孕前血清学检测结果，综合判断孕妇的感染时间和感染类型。病原体在妊娠期首次获得者为初次感染，既往感染的病原体重新激活或重新感染者为再次感染。妊娠期初次感染CMV、Toxo、RV或B19者多无临床症状，少部分孕妇可能出现传染性单核细胞增多症或轻度鼻卡他炎症的临床表现，包括发热、头痛、流感样症状、精神不振、颈部淋巴结肿大、肝炎、肺炎、皮疹或关节疼痛等[1]。超过90%的孕妇已获得VZV的免疫，妊娠期初次感染VZV的发生率约为3/1000，临床可表现为典型的瘙痒症状、水痘或带状疱疹，可依据临床症状进行诊断，无需实验室检查。
个体感染病原体早期，病原体特异性IgM最先升高，之后病原体特异性IgG开始升高，不同病原体感染后的IgM和IgG的升高及持续时间不同。Toxo IgM约在感染后的2周呈阳性，约1个月达到峰值，并持续约1个月后开始下降，可维持数年；Toxo IgG在感染后2周可被检测到，约3个月达到峰值，未经治疗的情况下，IgG只有轻度降低[2, 3]。妊娠期病原体初次感染的诊断标准为出现病原体特异性IgG由阴转阳，或检测到病原体特异性IgM抗体和（或）IgG低亲和力。病原体再次感染时，IgM也可呈阳性，对于血清IgM阳性者，应同时检测IgG亲和力，以助于识别感染的时间。我国学者也从实验室角度对妊娠期病原体感染的规范化检测及其临床应用给出了最新的共识性意见[4]。不同病原体血清学IgM、IgG的实验室检测结果及临床推荐见表1 。
表1 妊娠期孕妇病原体血清学检测结果与临床推荐 |
| IgM | IgG | 临床推荐 |
|---|---|---|
| 阴性 | 阴性 | 对无临床症状及无接触史者，无妊娠期感染的证据；可疑感染B19者，4周后复查血清学抗体，若IgM或IgG阳性，需密切监测胎儿出现B19感染的可能 |
| 阴性 | 阳性 | CMV及RV：无临床症状、无接触史者，既往感染或接种风疹疫苗后获得免疫 Toxo：妊娠早中期检出者，提示孕前感染可能；妊娠晚期检出者，结果解释困难，可能为孕前感染，或孕早期感染后Toxo IgM已阴转 B19：既往感染及已有免疫，胎儿宫内感染风险低 |
| 阳性或可疑 | 阴性 | CMV及Toxo：建议2~3周后复查，若IgG转阳，原发感染可能性大；若IgG抗体未转阳，非急性感染或IgM假阳性可能性大 RV：建议5~10 d后复查，若IgG转阳，原发感染可能性大，若IgG抗体未转阳，IgM假阳性可能性大 B19：密切监护胎儿可能出现B19感染的可能 |
| 阳性或可疑 | 阳性 | CMV：建议2~4周后复查，若抗体滴度无显著变化，考虑非急性感染IgM假阳性或持续阳性；若抗体滴度变化显著，建议检测IgG亲和力 Toxo：建议2~3周后复查，同时行IgG亲和力检测，若抗体水平无明显变化，应将2次血样送至Toxo实验室行特异性确诊实验［1］ RV：建议5~10 d后复查，若抗体滴度无显著变化，非急性感染可能性大；若抗体滴度显著变化，急性感染可能性大 B19：对明确感染症状前的血样进行IgM和IgG检测，若结果阴性，可确定感染及感染时机；密切监护胎儿可能出现B19感染的可能 |
注：B19为细小病毒B19，CMV为巨细胞病毒，RV为风疹病毒，Toxo为弓形虫 |
RV IgM存在较高的假阳性率（15%~50%）[5]，其感染诊断不能单独依赖于IgM阳性，应结合相关暴露史、临床表现、疫苗接种史和前次RV血清学结果进行谨慎解释。妊娠期未常规推荐行CMV和B19检测，CMV的血清学检测只提供给孕期有流感样症状、传染性单核细胞增多（且EB病毒检测阴性）、肝炎症状（且肝炎病毒检测阴性）或存在超声异常的孕妇[6]。对近期有B19暴露史、出现可疑皮疹或胎儿水肿者均推荐行B19血清学检测[7]，B19的IgM假阴性率高达20%~40%，对高度怀疑B19感染者，可同时检测病毒DNA、IgG抗体亲和力或羊膜腔穿刺病毒DNA载量[8, 9]。未获得VZV免疫的孕妇在妊娠期与VZV患者密切接触（面对面5 min或同一房间15 min及以上）后，应视为感染高风险，可考虑行VZV血清学检测，明确其有无特异性IgG。
三、妊娠期病原体感染的孕周与胎儿宫内感染的风险
表3 妊娠期病原体感染者胎儿宫内感染的风险 |
| 病原体 | 初次感染 | 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | 再次感染 |
|---|---|---|---|---|---|
| 巨细胞病毒 | 30%~40%［15］ | 25%~45% | 45% | 47%~78%［1，16, 17］ | 1%~2%［4］ |
| 弓形虫 | 4周前＜1% | 13周约4~15% | 36周＞60%［1，18］ | ||
| 风疹病毒a | 12周前约90% | 12~16周55% | 16周后约45%［1］ | ＜5%［19］ | |
| 细小病毒B19 | 25%~32%［20］ | ||||
| 水痘-带状疱疹病毒 | 13周前约0.5% | 13~20周约2%［14，21, 22］20周后风险很小 | 36周后约50%b |
注：a胎儿宫内感染RV后受影响的可能性，在妊娠12周之前感染者约97%，妊娠12~16周感染者约20%，妊娠16~20周感染者仅存在较低的耳聋风险［1］。b妊娠36周后初次感染VZV者，临床上出现新生儿水痘的风险约25% |
四、胎儿宫内病原体感染的诊断
在孕妇病原体感染得到血清学诊断后，应考虑到胎儿宫内感染的可能。胎儿宫内感染的诊断需进行羊膜腔穿刺获取羊水或脐血穿刺获取胎儿血样进行病原体遗传物质的聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测。羊水病原学PCR检测在妊娠期孕妇初次感染后的6~8周才可能呈现阳性，胎儿尿液生成和排出在妊娠18~20周后才比较完善，因此，建议孕妇初次感染病原体后的8周以上及妊娠18~20周之后进行羊膜腔穿刺取样。目前分子学方法检测羊水中Toxo DNA的敏感度≤90%，在羊水Toxo DNA浓度非常低时，可能出现假阴性结果，但这种情况下的胎儿的临床表现较轻、预后相对较好[25]。妊娠期RV感染者，侵入性检测通常提供给妊娠12~16周初次感染RV者，在感染6周内行羊膜腔穿刺羊水RV检测，存在假阴性的风险[26]，对结果阴性者可考虑进行再次羊膜腔穿刺。妊娠期B19感染者，仅在胎儿严重贫血需宫腔穿刺治疗时才建议进行侵入性检查[1]。羊水病原体检测阳性无法预测妊娠结局及新生儿预后，对确诊胎儿宫内病原体感染者，并非所有胎儿都会受病原体影响，需结合妊娠期的超声结果及出生后的影像学结果进行预后评估，部分先天性感染的新生儿可能出现无法预测严重程度的远期并发症，应长期随访。
五、胎儿宫内病原体感染的临床表现及相关超声异常
表4 胎儿宫内病原体感染相关的超声异常 |
| 病原体 | 宫内感染相关超声异常 |
|---|---|
| CMV | 侧脑室增宽（4.5%~11.6%）、小头畸形（14.5%）、颅内钙化灶（0.6%~17.4%）、脑室粘连、颅内出血、侧脑室旁囊肿（11.6%）、小脑发育不良、大脑皮质异常、肠管强回声（4.5%~13.0%）、胎儿生长受限（1.9%~13.0%）、心包积液（7.2%）、腹水（8.7%）和胎儿水肿（0.6%）等［6，28］ |
| Toxo | 侧脑室增宽、颅内出血、颅内钙化灶、小头畸形、腹水、肝脾肿大、胎儿生长受限和水肿等［1］ |
| RV | 宫内生长受限、肝大、脾大、黄疸、血小板减少性紫癜、贫血和皮疹等 |
| B19 | 心脏双心室外径增加、心肌炎、胸腔积液、心包积液、腹水、腹壁水肿、双侧鞘膜积液、羊水量异常、脑积水、小头畸形、颅内钙化灶、肝钙化灶、胎粪性腹膜炎、胎儿颈后透明层增厚和胎儿宫内生长受限等 |
| VZV | 羊水过多（由于胎动减少或消化道闭锁）、肢体缺陷、皮肤瘢痕（胎儿带状疱疹）、软组织钙化、宫内生长受限、眼睛和中枢神经系统受损［27，29, 30］ |
注：CMV为巨细胞病毒，Toxo为弓形虫，RV为风疹病毒，B19为细小病毒B19，VZV为水痘-带状疱疹病毒 |
六、胎儿宫内病原体感染的围生期管理和预后评估
先天性CMV感染是导致新生儿神经系统发育异常最主要的原因。妊娠期初次感染CMV后12周起，建议每2~4周复查超声至终止妊娠[1，33]。颅脑超声联合脑部MRI在识别CMV感染相关中枢神经系统病变的敏感度为95%，但无法预测胎儿听力状况[1，34, 35]。在先天性CMV感染中使用高剂量抗病毒药物伐昔洛韦和CMV特异性高免疫球蛋白尚处于临床研究阶段[36, 37, 38, 39]。妊娠期对胎儿宫内CMV感染的预后评估困难，感染的时间、有无胎儿结构畸形及畸形的种类和实验室参数是评估胎儿预后的关键因素[1]。不合并超声结构异常、颅脑MRI正常的无症状感染胎儿，预后较好，但存在晚发性非遗传性感音神经性聋（sensorineural hearing loss，SNHL）的残余风险；不合并脑部结构异常，但存在孤立超声异常的轻度或中度有症状感染胎儿，预后不确定，定期超声及MRI随访有助于预后评估；合并严重的头部结构异常（如小头畸形、侧脑室增宽、脑白质异常、颅内出血和皮质发育异常）的严重症状感染的胎儿，预后较差，应提供终止妊娠的咨询和建议[40]。先天性CMV感染的新生儿中，10%~15%出生时无症状，SNHL或轻中度神经系统发育异常可能延迟出现，高达25%的先天性CMV感染儿童会出现远期损伤[41]。
对怀疑胎儿宫内Toxo感染者，建议每4周随访超声，重点关注脑部、眼部和生长发育指标[1]，胎儿头部MRI在识别脑部细微结构异常方面的敏感度更高，胎儿头部超声和MRI均正常者，出现严重神经系统并发症的可能性小，但严重并发症（特别是眼部异常）的残余风险约为30%[42, 43]。在孕妇发生Toxo血清学转换，但尚不确定是否发生垂直传播时，应立即（3周以内）予以服用螺旋霉素（1 g，3次/d）治疗直至妊娠末期，以阻止Toxo的垂直传播[1]。若已确定胎儿宫内Toxo感染者，应服用螺旋霉素（1 g，3次/d）治疗1周后，换用乙胺嘧啶（50 mg，1次/d）+磺胺嘧啶（1 g，3次/d）+亚叶酸（50 mg，1次/d），直至妊娠终止，出生后的新生儿继续服用乙胺嘧啶+磺胺嘧啶+亚叶酸1年[1，44, 45]。
妊娠期初次RV感染发生在妊娠12周之前者，应考虑到胎儿宫内感染和出现严重畸形的可能，可不进行侵入性产前诊断，直接考虑终止妊娠。先天性RV感染，可能导致新生儿出现晚发性耳聋、眼部异常、心脏结构异常、神经系统发育迟缓和内分泌异常等[46]。
在妊娠期初次感染B19的4周以后或出现B19的血清学转换时，建议开始定期超声监测，每1~2周1次，直至感染8~12周后，重点关注有无腹水、心脏肿大、水肿和胎儿大脑中动脉血流峰值速度（middle cerebral artery-peak systolic velocity，MCA-PSV）升高等。B19暴露后的8~12周的超声监测未发现异常者，胎儿不良预后的可能性小。MCA-PSV＞1.5中位数倍数对胎儿重度贫血诊断的敏感度是94%，特异度为93%。胎儿水肿和严重贫血是其远期神经系统并发症的独立危险因素[7,47]，对存在水肿和严重贫血的胎儿或新生儿，应建议行头部MRI检查。MCA-PSV＞1.5中位数倍数、存在胎儿腹水或水肿，应进行脐血穿刺取样，准备行胎儿宫内输血[1]。胎儿宫内输血可将胎儿血红蛋白水平恢复至正常，缓解胎儿心力衰竭和水肿，降低胎儿宫内死亡的风险[48]。
此外，本指南还对ZIKV的妊娠期感染的诊断、胎儿宫内感染的诊断和可能出现的超声异常、围生期管理和预后评估给出循证学推荐，要点包括对妊娠期有ZIKV暴露史的孕妇建议行ZIKV血清学和尿液的PCR检测，建议胎儿定期超声随访，重点关注颅脑结构和生物学测量值。妊娠期ZIKV感染相关的超声异常包括颅脑萎缩、小头畸形、颅内钙化灶、脑皮质/脑白质异常、侧脑室增宽、颅内积水、脑室旁囊肿、胎儿宫内生长受限、脉络丛囊肿、胼胝体发育异常和眼部异常等。对超声提示异常者，建议行MRI检查。羊膜腔穿刺进行羊水ZIKV检测建议在妊娠20周后进行。妊娠期感染ZIKV的孕周越早，胎儿出现先天异常的风险越大，胎儿头围小于均数－3SD者胎儿脑部异常的风险增大。本指南不包括单纯疱疹病毒的宫内感染，大多数新生儿单纯疱疹病毒感染是由于分娩过程中与受感染的产道的直接接触，或者胎膜破裂后的逆行性感染。从孕妇到胎儿的单纯疱疹病毒的宫内传播罕见（约5%）。
综上，超声在提示胎儿宫内病原体感染、指导围生期管理和评估新生儿预后方面具有重要的参考价值。妊娠期病原体感染的诊断依赖血清学特异性抗体及抗体亲和力的检测和（或）典型临床表现，妊娠期病原体感染的孕周与胎儿宫内感染的风险和胎儿受影响的严重程度密切相关，胎儿宫内病原体感染的诊断需依赖羊水或脐血中病原体遗传物质的PCR检测。妊娠期发现胎儿超声检查异常者应建议其行相关病原体的血清学检测。可疑妊娠期病原体感染者，应定期严密超声监测，结合MRI检查，积极管理以期降低胎儿宫内病原体感染的风险，并综合感染时机、感染类型和影像学检查结果进行胎儿预后评估。