主动脉缩窄（coarctation of the aorta，CoA）是最常见的先天性心脏病之一，约占先天性心脏病的7%~8%［1］，是指无名动脉至第一肋间动脉之间的主动脉管腔狭窄，98%的缩窄位于主动脉峡部，即左锁骨下动脉至动脉导管开口的一段主动脉；有时CoA也可以是一长段的主动脉弓，称为主动脉弓部管状发育不良［2］。严重CoA是动脉导管依赖型先天性心脏病，会导致左心室后负荷明显增加、体循环低灌注、酸中毒，引起循环紊乱甚至休克，所以准确的产前诊断有助于产科、新生儿科和心外科医师做好完善的准备工作，分娩后用药物维持动脉导管开放，改善患儿的术前状况，降低死亡率，明显改善短期或长期预后，具有重要的临床价值和深远的社会意义［3, 4］。
目前，超声心动图检查是产前筛查和诊断胎儿先天性心脏病的主要手段，具有无创、实时、高分辨率、重复性好等优势。但是受胎儿心脏体积相对较小、解剖结构复杂、搏动快、血流动力学特殊、操作者对主动脉弓的认知程度等众多因素的影响，胎儿CoA的诊断相对困难和复杂。文献报道称CoA的产前准确诊断率低于40%［5］，存在较高的假阳性率和假阴性率，严重影响了产前咨询和出生后的管理。
本研究回顾性评估胎儿主动脉弓部发育，总结多项超声指标的诊断敏感度和特异度，并据此筛选出最优诊断指标或指标组合，判断其诊断CoA的价值。
资料与方法
一、对象
收录2017年12月至2019年7月在阜外医院接受胎儿超声心动图检查的、因右心优势和主动脉弓内径细小而疑诊为CoA并出生的胎儿32例。入选标准：胎儿心脏超声四腔心切面提示右心室增大，小于孕30周者右心室与左心室比例＞1.0，大于孕30周者右心室与左心室比例＞1.2；三血管气管切面提示主动脉内径较肺动脉细，肺动脉与主动脉内径比例＞1.2。排除标准：合并复杂心内畸形，包括左心系统发育不良、主动脉弓离断、右心室双出口、心内膜垫缺损、法洛四联症等。根据胎儿出生后的超声和（或）心脏CT检查结果分为CoA组和弓正常组。检查前告知孕妇及家属胎儿心脏检查的局限性，并签署知情同意书。此检查均由固定3名具有胎儿心脏检查经验的医师进行。
二、仪器与方法
1. 仪器：采用GE Voluson E10型彩色多普勒超声诊断仪（GE Medical Systems，Austria），经腹部探头，探头频率为4~8 MHz。
2. 方法：孕妇取仰卧位，必要时侧卧位，首先明确胎位，然后根据胎位判断胎儿左右及前后方向，再进行胎儿心脏多切面超声检查。参考国际妇产科学会《胎儿心脏超声筛查指南2014》［6］，运用Van praagh节段分析法依次扫查胎儿心脏各切面：上腹部、四腔心切面、双心室流出道切面、三血管切面、三血管-气管切面、主动脉弓长轴切面、动脉导管弓长轴切面、上下腔静脉长轴切面、心底大动脉短轴切面、双心室短轴切面、主动脉弓降部冠状切面。以上所得图像数据均留存动态图。
在四腔心切面描计左心室和右心室舒张末径线、面积；测量二尖瓣、三尖瓣瓣环直径，并计算相应孕周Z值（数值相对于孕周的相对值）；在双心室流出道切面测量主动脉瓣及升主动脉直径、肺动脉瓣及主肺动脉直径，并计算相应孕周Z值；主动脉弓长轴切面及冠状切面测量横弓（右侧头臂动脉与左颈总动脉之间）内径及Z值、峡部（降主动脉最窄处）内径及Z值、动脉导管直径、导管汇入处降主动脉内径；左锁骨下动脉内径、左锁骨下动脉与左颈总动脉间距、右侧头臂动脉与左颈总动脉间距，并计算主动脉分支动脉间距比值（左锁骨下动脉至左颈总动脉间距与右侧头臂动脉至左颈总动脉间距的比值）；横弓与降主动脉峡部之间夹角；有无其他合并心内畸形（室间隔缺损、主动脉瓣畸形、左上腔静脉、卵圆孔过小、左心发育不良、右心室双出口等）。
3. 出生后超声评估：产前诊断为CoA的胎儿，按照医学伦理学的原则，将胎儿目前超声心动图诊断结果、可能的发展趋势、预后、产后治疗的可能性以及产前超声心动图诊断的局限性均告知孕妇及其家属。根据胎儿父母的意愿，选择继续妊娠或引产。对继续妊娠者，每隔4周行超声检查直至分娩。
产后对新生儿或婴儿行超声心动图检查，CoA诊断依据：降主动脉前向流速≥2.5 m/s。接受CoA手术矫治的患儿术前均进行CT检查，并对CT检查结果和手术结果进行记录。外地患儿如未能来本院行心脏超声复查，均进行电话回访，并记录回访结果。
三、统计学分析
采用SPSS 24.0统计软件进行统计学分析。年龄、超声心动图指标为符合正态分布的计量资料，以
±s表示，采用独立样本t检验分析CoA组和弓正常组间超声心动图诊断指标的差异；计数资料以例（%）表示。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析各超声心动图诊断指标诊断CoA的诊断效能，确定参数诊断最佳临界值。采用Kappa检验分析单项或多项超声诊断指标与出生后的情况的一致性。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果
一、患者一般临床资料
32例孕妇年龄为（30.3±5.9）岁（范围20~42岁），平均孕龄为26+5周（20+4~34+2周）。25例（78.1%，25/32）胎儿卵圆孔形态正常，7例（21.9%，7/32）胎儿卵圆孔呈瘤样膨出，部分遮挡肺静脉及二尖瓣口，卵圆瓣平均开放幅度3 mm；19例（59.4%，19/32）胎儿室间隔形态正常，13例（40.6%，13/32）胎儿合并室间隔缺损；9例胎儿合并永存左上腔静脉，其中2例胎儿左上腔静脉遮挡二尖瓣瓣口。
二、胎儿超声心动图结果
根据出生后主动脉弓发育情况将胎儿分为2组：CoA组18例和弓正常组14例（图1 ）。与弓正常组比较，CoA组升主动脉内径、升主动脉内径Z值、横弓内径、横弓内径Z值、横弓与降主动脉峡部夹角、峡部内径、峡部内径Z值、导管处降主动脉内径减小，左侧分支动脉间距（左锁骨下动脉与左颈总动脉之间距离）、分支动脉距离比值（左锁骨下动脉至左颈总动脉间距与右侧头臂动脉至左颈总动脉间距的比值）增加，差异均具有统计学意义（P均＜0.05，表1 ）。
图1 出生后主动脉缩窄的胎儿横弓与峡部夹角减小，为95.6°（图a），左锁骨下动脉与左颈总动脉间距增加，为5.61 mm（图b）；出生后主动脉弓正常的胎儿横弓与峡部夹角正常，为138.1°（图c），左锁骨下动脉与左颈总动脉间距在正常范围，为3.07 mm（图d） |
表1 CoA组和弓正常组胎儿的多项超声心动图指标比较（ |
| 组别 | 例数 | 横弓内径Z值 | 横弓与DAOm峡部夹角（°） | 峡部内径（mm） | 峡部内径Z值 | 导管处DAO内径（mm） | 峡部与LSA比值 | 左侧分支动脉间距（mm） | 分支动脉距离比值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常组 | 14 | -5.77±1.89 | 126.2±13.4 | 1.9±0.7 | -6.54±1.61 | 2.0±0.8 | 1.04±0.20 | 2.9±1.3 | 1.60±0.60 |
| CoA组 | 18 | -8.29±1.49 | 95.4±20.9 | 1.4±0.4 | -8.40±1.61 | 1.5±0.5 | 0.90±0.20 | 4.6±2.5 | 2.28±1.26 |
| t值 | 4.218 | 4.787 | 2.491 | 3.242 | 2.335 | 1.901 | -2.186 | -1.998 | |
| P值 | ＜0.001 | ＜0.001 | 0.021 | 0.003 | 0.030 | 0.067 | 0.037 | 0.047 | |
| 组别 | 例数 | RV与LV横径比值 | RV与LV面积比值 | MV环直径Z值 | TV环直径Z值 | AAO内径（mm） | AAO内径Z值 | 横弓内径（mm） | |
| 正常组 | 14 | 1.35±0.27 | 1.47±0.43 | -0.69±1.26 | 0.57±0.61 | 4.5±0.9 | -1.03±0.68 | 2.4±0.6 | |
| CoA组 | 18 | 1.31±0.26 | 1.44±0.50 | -1.17±1.54 | 0.65±0.61 | 3.6±0.8 | -1.94±1.24 | 1.7±0.4 | |
| t值 | 0.520 | 0.142 | 0.953 | -0.342 | 2.595 | 2.527 | 4.156 | ||
| P值 | 0.607 | 0.888 | 0.348 | 0.734 | 0.015 | 0.018 | ＜0.001 |
注：CoA为主动脉狭窄；RV为右心室；LV为左心室；MV为二尖瓣；TV为三尖瓣；AAO为升主动脉；DAO为降主动脉；LSA为左锁骨下动脉；左侧分支动脉间距：左锁骨下动脉与左颈总动脉之间距离；分支动脉距离比值：左锁骨下动脉至左颈总动脉间距与右侧头臂动脉至左颈总动脉间距的比值 |
以出生后的主动脉弓情况作为诊断胎儿期CoA的金标准，ROC曲线分析发现上述差异有统计学意义的因素中，横弓与降主动脉峡部夹角≤110.47°、横弓内径≤2.25 mm、峡部内径Z值≤-7.98是诊断胎儿CoA准确性最高的单一指标，曲线下面积分别为0.896、0.917、0.807；敏感度分别为90.9%、81.8%、90.9%，特异度分别为82.4%、94.1%、64.7%（图2 ）；而横弓内径Z值≤-6.41、分支动脉距离比值≥1.96是诊断胎儿CoA特异度最高的单一指标，AUC分别为0.861、0.661；敏感度分别为81.8%、55.6%，特异度分别为88.2%、92.9%（表2 ）。
表2 多项超声心动图参数诊断胎儿期主动脉弓发育情况诊断效能和最佳诊断临界值 |
| 参数 | AAO内径 | AAO内径Z值 | 横弓内径 | 横弓内径Z值 | 横弓与DAO峡部夹角 | 峡部内径 | 峡部内径Z值 | 导管处DAO内径 | 左侧分支动脉间距 | 分支动脉距离比值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 临界值 | 4.21 | -2.43 | 2.25 | -6.41 | 110.47 | 1.55 | -7.98 | 1.45 | 3.32 | 1.96 |
| AUC | 0.754 | 0.743 | 0.917 | 0.861 | 0.896 | 0.805 | 0.807 | 0.775 | 0.751 | 0.661 |
| 敏感度 | 54.5% | 100% | 81.8% | 81.8% | 90.9% | 72.7% | 90.9% | 81.8% | 66.7% | 55.6% |
| 特异度 | 88.2% | 47.1% | 94.1% | 88.2% | 82.4% | 82.4% | 64.7% | 64.7% | 78.6% | 92.9% |
注：AAO为升主动脉；DAO为降主动脉；左侧分支动脉间距：左锁骨下动脉与左颈总动脉之间距离；分支动脉距离比值：左锁骨下动脉至左颈总动脉间距与右侧头臂动脉至左颈总动脉间距的比值；AUC为曲线下面积 |
进一步Kappa检验发现横弓与降主动脉峡部夹角、横弓内径、横弓内径Z值判断胎儿期弓部发育与出生后情况具有高度一致性（Kappa值=0.750、0.607、0.613，P均＜0.001）；而峡部内径Z值、左侧分支动脉间距、分支动脉距离比值具有中等一致性（Kappa值=0.508、0.442、0.459，P=0.003、0.011、0.004）；超声指标组合与出生后弓部情况判断一致性最高（Kappa值=0.936，P＜0.001）。超声指标组合快速判断胎儿主动脉弓正常的条件如下：（1）横弓与降主动脉峡部夹角＞110.47o，并且横弓内径及峡部内径Z值均大于正常值；（2）横弓与峡部夹角＞110.47o，横弓内径及峡部内径Z值中一项或两项低于临界值，参考其他指标测值（3项中2项或5项中4项）大于诊断临界值。超声指标组合诊断胎儿CoA的条件如下：（1）横弓与降主动脉峡部夹角＞110.47o，横弓内径及峡部内径Z值中2项均低于临界值，参考其他指标测值（3项中2项或5项中3项）小于诊断临界值；（2）横弓与降主动脉峡部夹角≤110.47o，并且横弓内径及峡部内径Z值均低于临界值；（3）横弓与降主动脉峡部夹角≤110.47o，横弓内径及峡部内径Z值中1项低于临界值，参考其他指标测值（至少1项）小于诊断临界值；（4）横弓与降主动脉峡部夹角≤110.47o，横弓内径及峡部内径Z值2项均正常，参考其他指标测值（3项中2项或5项中3项）小于诊断临界值（表3 ）。
表3 胎儿期多项超声指标综合评估主动脉弓部发育 |
| 主动脉弓 | 横弓与降主动脉峡部夹角 | 横弓内径和峡部Z值 | 其他指标测值 |
|---|---|---|---|
| 主动脉弓正常 | ＞110.47o | 2项均正常 | 横弓内径＞2.25 mm；峡部内径Z值＞-7.98 |
| 1项低于临界值 | 3项中2项正常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值 | ||
| 2项均低于临界值 | 5项中4项正常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值；（4）导管处降主动脉内径；（5）峡部内径 | ||
| 主动脉弓缩窄 | ＞110.47o | 2项均低于临界值 | 3项中2项异常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距（3）分支动脉距离比值 5项中3项异常：（1）横弓内径Z值；左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值；（4）导管处降主动脉内径；（5）峡部内径 |
| ≤110.47o | 2项均低于临界值 | 横弓内径≤2.25 mm；峡部内径Z值≤-7.98 | |
| 1项低于临界值 | 5项中1项异常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值；（4）导管处降主动脉内径；（5）峡部内径 | ||
| 2项均正常 | 3项中2项异常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值 5项中3项异常：（1）横弓内径Z值；（2）左侧分支动脉间距；（3）分支动脉距离比值；（4）导管处降主动脉内径；（5）峡部内径 |
注：左侧分支动脉间距为左锁骨下动脉与左颈总动脉之间距离；分支动脉距离比值为左锁骨下动脉至左颈总动脉间距与右侧头臂动脉至左颈总动脉间距的比值 |
三、CoA胎儿出生后随诊
18例CoA患儿降主动脉前向流速均增快，峰值流速≥2.5 m/s，11例局限性狭窄，7例合并横弓部发育不良；其中13例合并室间隔缺损，9例合并永存左上腔静脉，无一例合并复杂畸形，与胎儿期诊断一致。其中7例分别在新生儿期（2例）、出生后6个月内（1例）、12个月内（2例）、18个月内（2例）完成弓部矫治手术，无一例死亡，超声及临床随诊均正常，患儿生长发育无异常。
讨论
由于胎儿期特殊的血流动力学特点，主动脉弓发育受多种因素影响，包括二尖瓣前向血流、左心室流出道血流、动脉导管的嵌入等，所以单一指标无法准确评估主动脉弓状态。虽然目前应用于诊断胎儿期CoA的超声技术和指标很多，但是每个超声指标都存在着各自的诊断优劣势，诊断敏感度、特异度和准确性还待进一步研究。所以仅靠一种技术或一项指标诊断CoA不能满足临床需求，需要联合多项超声指标综合评估胎儿主动脉弓情况，设立诊断CoA的各项超声指标临界值。
既往研究表明主动脉弓纵切面和冠状切面显示主动脉弓及峡部走行迂曲、僵直是产前诊断CoA和横弓部发育不良最直观的征象［9］。但如何采用客观数值评估弓部迂曲，目前尚无统一的参数及临界值。所以本研究利用横弓与降主动脉峡部夹角来精确评估主动脉弓形态，而不是仅依靠操作者主观评价，并且研究结果也证实横弓与降主动脉峡部夹角是判断弓形态敏感度和特异度最好的指标，因此成为判断胎儿期CoA的最关键指标。CoA的胚胎发育机制尚不清楚，目前提出2种观点：导管组织理论认为CoA是由于导管平滑肌细胞移位生长于主动脉内，引起主动脉弓局限性狭窄；血流动力学理论认为CoA是由于胎儿期左心室流出道近端存在异常，限制了升主动脉的前向血流，导致流经主动脉弓和峡部的血流量减少，引起主动脉干或峡部发育不良呈管状狭窄。无论哪种原因导致的弓部折曲，形态不顺滑，都会表现为减小的峡部夹角。
夹角再结合其他参数，包括横弓内径、峡部内径及相应Z值［10］、左颈总动脉与左锁骨下动脉间距，综合分析主动脉弓的真实发育情况。在诊断胎儿CoA的预测模型中，横弓内径的曲线下面积最大（0.917），其次是峡部内径Z值（敏感度为90.9%）。这两个参数的预测效果很好。此外，胎儿及婴幼儿CoA时，左颈总动脉与左锁骨下动脉之间的主动脉弓横部总是延长变窄，所以本研究测量左侧分支动脉间距并且计算主动脉分支动脉的间距比值，临界值分别是3.32和1.96，可以相对客观地评价横弓形态，所以本研究中选用以上指标作为诊断CoA的重要参考指标。
既往研究指出峡部内径小于左锁骨下动脉是诊断CoA的重要线索［11］，但本研究并未证实主动脉峡部与左锁骨下动脉比值在正常组与CoA组间差异有统计学意义，所以本研究结果并没有推荐使用该指标诊断胎儿CoA。
本研究因涉及胎儿出生后随诊，所以参与研究的患儿数量较少。目前还需继续收集更多患儿，开展多中心合作，进一步验证诊断模型的准确性。
综上所述，本研究提出采用横弓与降主动脉峡部夹角作为判断胎儿期CoA的最关键指标，结合横弓内径、峡部内径及相应Z值、左颈总动脉与左锁骨下动脉间距综合诊断胎儿CoA准确性最高。