一、糖尿病心脏功能损害的超声心动图表现
糖尿病可独立于高血压和冠状动脉疾病引起心脏功能障碍，且可增加冠状动脉粥样硬化及其他心血管高危因素引起的心力衰竭或死亡等不良事件的发生风险［4］。传统观点认为，舒张功能受损是糖尿病患者心脏功能障碍的最初表现，如表现为E峰减速时间延长，组织多普勒显像上e′、e′/a′比值减低，E/e′比值增加［5］等，其往往早于临床显著的左心室收缩功能障碍出现［6］。值得注意的是，即使是无症状的不合并冠状动脉疾病的糖尿病患者，也可能在超声应变成像中表现出整体长轴应变受损，与长期病程后全因死亡和住院治疗风险增高紧密相关［7, 8］。在ST段抬高性心肌梗死的糖尿病患者中，整体长轴应变始终低于与其梗死范围及梗死后左心室射血分数相当的非糖尿病患者［9］。因此，以斑点追踪超声心动图获取二维应变参数为代表的多种超声心动图新技术，能够在患者尚未表现出左心室射血分数异常之前，较为敏感地识别出亚临床的左心室功能障碍［10］，从而提示临床早期干预。
二、SGLT2抑制剂的药理作用
钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂是一类较为新型的2型糖尿病的有效降糖药物，不依赖于胰岛素分泌而发挥降糖作用，且不会增加低血糖的风险［11］。目前使用较多的SGLT2抑制剂包括恩格列净、达格列净、卡格列净等，除改善血糖控制的作用之外，还具有降低血清尿酸、减轻肾小球高滤过和蛋白尿、减少脂肪组织沉积、减轻体重、降低全身血压等多效作用。SGLT2作为该类药物的治疗靶点目标，分布于肾脏近曲小管，以1∶1的比例转运钠和葡萄糖，重吸收肾小球滤过液中近90%的葡萄糖［12］。SGLT2抑制剂类药物高选择性地作用于SGLT2，通过降低其对葡萄糖的亲和力，减少对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖［13］。
三、超声心动图新技术在评估SGLT2抑制剂对心脏收缩和舒张功能影响中的应用
SGLT2抑制剂的心血管保护作用受到广泛关注，并且基于超声心动图评估心脏功能的便利性及有效性，已有许多动物实验及患者相关的临床研究应用超声心动图新技术评估该类药物对心脏收缩和舒张功能的影响。
（一）在评估SGLT2抑制剂对心脏收缩功能影响中的应用
已发表的一项动物实验的研究发现，在阿霉素所致心脏毒性的小鼠模型中，联合使用恩格列净后，经胸超声心动图检查发现恩格列净能够提高小鼠心脏的射血分数、短轴缩短率以及径向应变、长轴应变；而用药10 d后与用药前相比较，室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室质量等参数无明显变化［14］。另一项在糖尿病肥胖小鼠模型中进行的恩格列净相关的观察周期为6周的小鼠实验中，超声心动图测量比较发现，左心室尺寸和形态，以及左心室射血分数、短轴缩短率无显著改善［15］。在观察周期更长的非糖尿病性心力衰竭的猪模型［16］中，恩格列净治疗组左心室收缩末期容积、舒张末期容积等较安慰剂组减低；三维超声心动图测量的左心室质量、左心室球形指数也减低；左心室射血分数发生明显改善；比左心室射血分数更准确评估心肌力学的超声心动图应变测量［17］显示，三维整体长轴应变、三维整体环周应变、三维整体径向应变明显提高［16］。在多巴酚丁胺负荷试验中，恩格列净治疗的糖尿病肥胖小鼠在静息状态下心脏收缩功能与安慰剂治疗组无明显差异，在多巴酚丁胺刺激后表现为左心室最大压力和心率增加，表明恩格列净可能使心脏收缩储备能力得到改善［15］。
除应用于SGLT2抑制剂相关的动物实验中，超声心动图新技术还应用于患者相关的临床试验研究中。Omar等［18］发现，在这项纳入190例射血分数减低性心力衰竭患者的临床试验中，恩格列净治疗12周后，左心室收缩末期容积指数、左心室舒张末期容积指数、左心房容积指数明显减低，但左心室射血分数与对照组相比无明显改善。Lee等［19］进行的纳入105例患者的多中心安慰剂对照试验中，恩格列净治疗36周后，心脏磁共振显示的左心室收缩末期容积指数明显减低，而左心室整体长轴应变无明显改善，与超声心动图的发现一致。此外，在国内李晨光［20］所做的糖尿病心肌病相关的为期12周的小样本研究中，超声心动图测量比较发现，恩格列净对左心室射血分数有改善作用。Santos等［21］应用心脏磁共振对84例射血分数减低性心力衰竭患者进行的研究也证实了超声心动图显示的左心室射血分数的改善。
（二）在评估SGLT2抑制剂对心脏舒张功能影响中的应用
目前，已有一些文献应用超声心动图新技术研究SGLT2抑制剂对动物心脏舒张功能的影响。在糖尿病小鼠模型中，超声心动图发现，恩格列净治疗可以使小鼠心脏二尖瓣口舒张早期峰值流速（E峰）和E峰减速时间得到明显改善［15］。另一项在射血分数保留性心力衰竭的小鼠模型中进行的研究表明，恩格列净治疗可以降低左心室质量，改善室壁应力和心室舒张功能，这种改变可能与改善血流动力学如降低前、后负荷有关［22］。在球囊闭塞冠状动脉左前降支诱导的射血分数减低性心力衰竭猪模型［23］中，研究发现使用恩格列净2个月后，超声心动图参数中的舒张早期二尖瓣组织运动速度e′、M型彩色多普勒二尖瓣口舒张期血流播散速度高于安慰剂组；E/e′比值、心肌做功指数、等容舒张时间、左心房大小等反映左心舒张功能的指标也较安慰剂组得到改善。在超声应变成像中，舒张早期、等容舒张期的应变率、应变成像舒张指数都更高，意味着恩格列净较安慰剂治疗组表现出更好的心脏舒张功能。心脏磁共振成像很大程度上被认为是评估心脏功能的金标准［24］，其显示的峰值充盈率、首次充盈量的改善，也证实了超声心动图所显示的舒张功能的改善［23］。同样，在小鼠模型［15］和猪模型［23］中进行侵入性血流动力学检查证实了超声心动图显示的舒张功能的改善，表明恩格列净治疗既改善了心脏的松弛性（用药后左心室压力衰减速率峰值增高，心室压衰减时间常数缩短），又改善了心脏的顺应性（用药后更低的舒张末期压力-容量关系曲线，以及左心室充盈压降低）。
在患者相关的临床试验研究中，应用超声心动图新技术得出了与动物实验中相似的结论。日本学者发表的一项研究表明，使用卡格列净3个月后，糖尿病患者的左心室舒张功能改善，表现为用药前二尖瓣E/e′比值为13.7±3.5，用药后该比值为12.1±2.8，用药后E/e′与用药前相比明显下降，同时在血红蛋白改善的患者中该比值下降更明显［25］。在慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者中进行的另一项研究也表明，使用卡格列净治疗12个月后，与用药前相比，患者的E/e′比值、左心室质量明显降低［26］。Omar等［18］的研究也证明，恩格列净能够改善左心室质量。此外，达格列净也表现出类似的降低E/e′比值、减轻左心室质量的作用［27］。糖尿病患者的左心室质量倾向于增加，这种变化被认为是心血管疾病如心力衰竭和猝死的危险因素［28］。SGLT2抑制剂减轻左心室质量的这种作用可能促进左心室重构，进而改善糖尿病患者的心血管结局。
四、超声心动图新技术在SGLT2抑制剂长期临床应用研究中的作用
临床上，心力衰竭尤其是射血分数保留性心力衰竭的治疗及疗效监测仍然具有挑战性。SGLT2抑制剂在减少心力衰竭患者心血管结局事件发生方面表现出良好的治疗潜力。有关恩格列净治疗射血分数减低性心力衰竭患者的随机临床试验表明，SGLT2抑制剂能够降低这部分患者因心血管死亡或因心力衰竭住院的发生率［29］。值得注意的是，这项最新发表的入组5988例射血分数保留性心力衰竭患者的随机对照试验显示，使用恩格列净10 mg/d治疗并随访26个月后，恩格列净治疗组中407例患者因心力衰竭住院；而安慰剂治疗组中因心力衰竭住院的人数为541例（危险比为0.73）［30］；同时接受恩格列净治疗的患者有20%~50%表现出更好的NYHA心功能分级，这种表现在治疗12周后开始显著出现，并且至少持续2年［31］。SGLT2抑制剂在射血分数保留性心力衰竭中的这种有益作用可能与其改善心肌纤维化、减轻左心室重量等因素相关。
在应用SGLT2抑制剂的患者中可观察到心血管结局事件发生率的降低，理论上可能源于该类药物对心脏结构及功能的潜在有益作用。目前，SGLT2抑制剂逐渐在临床得到广泛应用，随着超声技术的不断进步，斑点追踪超声心动图测量整体纵向应变以及三维超声心动图等心脏功能定量方式可更准确地量化心脏结构及功能，这些超声心动图新技术对于SGLT2抑制剂应用后的疗效监测和评估十分有益。此外，应用超声心动图新技术在糖尿病和左心室射血分数正常的早期亚临床心脏功能障碍患者中进行SGLT2抑制剂疗效的早期监测，或可使这部分患者的远期心血管预后得到改善。因此，SGLT2抑制剂未来可能有望成为治疗射血分数保留性心力衰竭的有力手段，超声心动图新技术也有望在评估这部分患者心脏结构及功能变化方面发挥更重要的作用。
五、小结
目前，应用超声心动图评估SGLT2抑制剂对心脏收缩和舒张功能改善作用的研究中，大部分以动物模型为研究对象，影响因素相对单一，观察周期较短。且目前对该类药物影响患者心脏各功能指标的超声心动图评估尚处于初步阶段，可能需要更多更大样本更长周期的研究。超声心动图新技术的出现及应用为临床提供了一种重要的无创性心脏功能定量评估方法，相信随着超声影像学的不断发展、完善，未来其在评估药物对心脏的影响方面具有更广阔的应用前景。