近年来，甲状腺良性结节（benign thyroid nodules，BTN）消融治疗的有效性和安全性得到了很多高质量研究的证实，并被多个国家和组织的指南所推荐［1, 2］。消融技术根据其原理可分为化学消融和物理消融。化学消融通过注入化学物质引起组织细胞变性坏死，目前已有多种化学物质被应用于BTN的治疗，包括无水乙醇、四环素、OK-432、盐酸精氨酸、氰基丙烯酸正丁酯、十四烷基硫酸钠、聚桂醇和聚多卡醇等。物理消融通过增加或降低温度诱导不可逆的组织和细胞损伤，临床上应用最为广泛的有激光消融、射频消融、高强度聚焦超声、微波消融等热消融技术和液氮、氩氦刀等冷消融技术，目前应用于BTN的物理消融技术以热消融为主。
一、BTN化学消融
1990年，Rozman等［3］首先使用无水乙醇消融（ethanol ablation，EA）治疗甲状腺囊肿。1994年，Livraghi等［4］使用EA治疗自主功能性甲状腺结节。随后，很多研究相继报道了采用EA治疗BTN。EA是目前循证医学证据最多，使用最广泛的BTN化学消融技术。但是仍有一些技术操作规范尚未达成共识。如消融时注入囊腔内的无水乙醇保留还是抽出、无水乙醇在囊腔内的保留时间以及无水乙醇剂量等问题。对于囊性结节（囊性成分＞90%）和主要囊性结节（囊性成分为51%~90%）注射无水乙醇主要有2种方式：一种是先抽出囊性液体，然后缓慢地向囊肿内注入无水乙醇，将其保留；另一种是在无水乙醇注入囊性结节后，将其保留数分钟，然后尽量抽出。Park等［5］比较了注射无水乙醇的保留和抽吸方法，发现2种方法在治疗成功率和囊肿体积缩小率（volume reduction rate，VRR）方面差异没有统计学意义。但其他研究报道了乙醇渗漏或乙醇滞留在囊肿内的潜在并发症［6］。各研究所报道的乙醇保留时间各不相同，包括2 min、5 min、10 min、25 min等。Kim等［7］比较了不同无水乙醇保留时间（2 min、5 min和10 min）的消融效果，发现乙醇保留时间对VRR没有显著影响，认为由于乙醇与细胞反应迅速，2 min的保留时间已足够，而较长的保留时间可能会增加并发症。此外，关于无水乙醇的剂量也尚未建立充分共识。无水乙醇的注射量取决于结节中囊性液体的抽吸量，通常建议注射量约为抽吸量的50%，无水乙醇总保留量不应超过10 ml［8］。然而，如果术后要将无水乙醇抽出，则可以注射更大剂量的无水乙醇。确切的无水乙醇剂量应根据病变的大小和成分、操作者在手术过程中的意见以及患者的依从性综合决定。
除无水乙醇外，还有许多硬化剂可应用于BTN化学消融。聚多卡醇和聚桂醇是除无水乙醇之外应用最广泛的硬化剂。它们是新型泡沫硬化剂，具有良好的发泡性能，易于实现完全黏附。同时还具有麻醉剂作用，可留存在囊腔内，具有刺激性小、无渗漏、疼痛率低、无醉酒反应等优点。聚多卡醇（分子式C12H25（OCH2CH）nOH n=9）比聚桂醇（分子式C12H25（OCH2CH）n n=9）多一个羟基，半衰期更长，更稳定。一项回顾性研究［9］将聚多卡醇和无水乙醇进行了比较：治疗囊性和主要囊性BTN两者有效性无显著性差异，但聚多卡醇并发症发生率显著低于无水乙醇，认为聚多卡醇可作为囊性或主要囊性BTN硬化治疗的一种选择。聚多卡醇也是目前除无水乙醇外唯一被指南和共识推荐用于BTN治疗的硬化剂［10］。此外，四环素、OK-432、盐酸精氨酸、氰基丙烯酸正丁酯、十四烷基硫酸钠等都被报道用于BTN消融，这些研究都报道了硬化剂治疗BTN的有效性和安全性。但仅有十四烷基硫酸钠与无水乙醇进行了随机对照试验［11］，结果表明两者具有相似的VRR，但十四烷基硫酸钠成本较高。其他尚无与EA的对比研究。
EA治疗囊性结节，VRR可达85%~95%。然而在主要囊性结节中，VRR从60%~90%不等［8］。其疗效会受到多个因素的影响，包括初始结节体积较大（＞20 ml）、结节血管密度大、实性成分占结节总体积20%以上、无水乙醇注入前囊性液体抽吸程度低等［8］。Kim等［12］研究证实，较大的乙醇注射量与甲状腺囊肿VRR呈正相关（P＜0.01），但与实性结节VRR无关。EA治疗囊性结节时，乙醇被限制在囊性空间内，因此并发症发生率较低；而EA治疗实性结节时，乙醇被注射到实性成分中，很难控制渗漏，因而并发症发生率较高。此外，乙醇在结节中的不均匀扩散使其难以在较大实性结节中均匀分布，以及实性成分内的血流可能导致乙醇快速洗脱，这些缺点使化学消融治疗实性结节受到了限制。因此，EA主要推荐用于囊性和主要囊性结节的消融治疗［2，8］。
二、BTN热消融
热消融技术通过各种不同的原理和方式对局部的、有限的组织高温加热至60~100 ℃，造成组织细胞不可逆地损伤，产生“热坏死”。目前，主要有激光消融、射频消融、高强度聚焦超声、微波消融等热消融技术应用于BTN，主要推荐用于治疗实性结节（囊性成分≤10%）和主要实性结节（囊性成分为11%~50%）。热消融术的疗效取决于能量类型、治疗时间和治疗技术改进方面的差异。因此，在每毫升甲状腺组织能量、治疗时间和治疗技术等因素一致的前提下，这些模式是否在疗效和总体优势上存在差异尚不清楚。需要前瞻性随机对照研究进行更公平的比较，以明确这些消融技术之间的差异。
与其他热消融技术相比，目前还没有前瞻性随机对照和倾向评分匹配试验来评估高强度聚焦超声的有效性和安全性。一项前瞻性研究［18］纳入了93例患者，结果显示高强度聚焦超声、射频消融和微波消融在3个月时的VRR无显著性差异（48% vs 50% vs 44%）。然而这项研究样本量较小，随访时间较短。
总之，微波消融和高强度聚焦超声的治疗方案仍有待进一步充分评估。目前的临床实践指南［2］推荐激光消融和射频消融作为一线热消融治疗方式，微波消融为二线治疗方法。微波消融与高强度聚焦超声建议用于不适合或拒绝其他热消融治疗的患者或热消融方案研究的参与者。
三、化学消融联合热消融治疗BTN
在BTN的治疗中，化学消融和热消融可以相互结合，互相补充以提升消融效果。目前，化学消融联合热消融有3类方法：初始化学消融后，额外的热消融用于治疗未完全解决的症状和实性残余；初始热消融后，额外的化学消融用于治疗临近关键结构的实性残余；单次疗程联合化学消融和热消融。
Kim［22］将EA用于治疗初始射频消融后靠近关键结构的实性残余，认为EA不会对临近的关键结构造成热损伤，其可替代额外射频消融，可用于体积≤5 ml的低血管密度实性残余。EA的严重并发症主要为乙醇渗漏所导致的对邻近神经或关键结构的直接损伤。然而，精确的超声引导和精心操作可以减少或预防并发症。在他们的研究中未观察到EA治疗的严重并发症，唯一的不良反应是短暂的颈部疼痛和弥漫性腺体出血。
单次疗程联合使用化学消融和热消融的方法近年来也有一些报道。Zhu等［23］报道了EA联合射频消融与单纯射频消融治疗实性BTN的一项倾向性评分匹配研究。该研究在消融术前，先在结节内多点注射无水乙醇（0.2 ml/注射点），结节内大部分区域被高回声覆盖时停止注射，1~2 min后行射频消融治疗。随访6个月，2种方法VRR未见明显差异。但EA联合射频消融缩短了消融时间，降低了消融总能量和功率，提高了患者满意度。其机制一方面是EA和射频消融效果的叠加。另一方面是无水乙醇对射频消融的增效作用：无水乙醇可破坏组织血管，降低射频消融的热沉效应；同时，无水乙醇在消融过程中被加热后可起到增强热传导的作用。通过上述机制，EA联合射频消融降低了单位体积肿瘤坏死所需能量，扩大了组织坏死区域，从而提高了治疗效果。另外，Su等［24］报道了一项纳入201例患者的回顾性研究，该研究采用EA联合微波消融治疗主要囊性BTN。在将囊液抽出并冲洗囊腔后，保留1~2 ml 80%乙醇，用30~50 W功率微波消融加热3~5 s，然后行微波消融。结果显示这种改良的EA联合微波消融方法用于治疗主要囊性BTN安全有效，比传统治疗方法手术时间短，复发率低。
四、BTN消融后再生与再消融
过去20年来，消融技术已广泛用于治疗BTN。短期研究结果显示，消融可减少结节体积，显著改善患者症状。然而，随着2年以上长期结果的发表，围绕结节再生和再消融的问题变得越来越重要。2009年，Baek等［25］在关于射频消融治疗自主功能性甲状腺结节的研究中观察到了结节周边区域的再生，后来将其描述为“边缘再生”。大多数结节再生是边缘再生的结果，结节再生通常出现在消融后2~3年。因此，消融术后的长期随访是必要的。
再生在不同的研究中有不同的定义，比如结节体积比记录到的最小体积增加50%，结节体积比治疗后1年增加20%，结节体积比初始体积增加等。目前，大多数研究将再生定义为结节体积比记录到的最小体积增加50%。关于再生的风险管理有2种策略：反应性策略和主动性策略。前者为及时发现再生、处理再生，后者则试图预测再生、避免再生的发生。Negro等［26］认为可以用术后1年VRR来预测结节再生及再生时间，术后1年VRR＜50.0%是预测再生的独立危险因素，并与再生时间相关。Sim等则认为应该更早的预测再生，及更早地启动治疗程序。Sim等［27］将消融结节总体积（total volume，Vt）分为消融区体积（ablated volume，Va）和残余活性区体积（vital volume，Vv），认为Va随着时间推移逐渐减少，而Vv则在再生过程中逐渐增加。Vv的增加可早于再生1年，其是结节再生的早期迹象，可在早期预测再生。Sim等［28］还提出用初始消融率（initial ablation ratio，IAR）预测再生，IAR定义为消融后即刻Va/Vt。认为IAR可定量评估结节的消融程度，与VRR高度相关。当IAR≥70%时，预测12个月VRR可达到50%；当IAR＜70%时，预测12个月VRR低于50%。Yan等［29］则提出用残余活性体积比（residual vital ratio，RVR）来预测再生，RVR定义为消融术后第1次随访时Vv/Vt。结果显示RVR预测结节再生的截断值为44.5%，建议用于结节再生的早期预测。
五、消融技术与新技术的结合
随着超声造影、人工智能以及图像融合导航等新技术的发展，它们与消融技术的结合促进了消融治疗的技术革新。
综上，采用消融技术治疗BTN是安全有效的，相信随着消融技术的不断更新和完善，BTN消融治疗将会迎来更大的进展。