Joubert综合征（Joubert syndrome，JS）是常染色体隐性遗传性疾病，属于典型的纤毛病［1］。JS的诊断基于临床表现和MRI特征［2, 3］。而肌张力低下、发育迟缓、智力低下、肝眼病变等JS的临床表现可随年龄增长而出现或发展。大多数学者认为“磨牙征”的影像特征是诊断JS的必要条件［3］。产前诊断JS主要通过“磨牙征”的发现，而对JS临床症状的评估或预测则无法实现。MRI是产前检出“磨牙征”的首要手段，与MRI相比，超声诊断相对困难。然而，超声作为产前筛查的重要手段，若能发现JS相关线索甚至作出倾向性诊断，对产前诊断JS有重要意义。本研究通过对比分析JS产前超声与MRI的影像学特征，探讨产前影像学诊断JS的线索及陷阱，以提高JS的产前检出率。
资料与方法
一、对象
收集2014年1月至2022年1月于广东省妇幼保健院确诊的14例JS病例。所有病例产前MRI图像均明确显示典型“磨牙征”。所有病例由外院因超声发现颅脑异常或其他异常转诊至广东省妇幼保健院，转诊后先行超声检查，当发现异常（如颅内异常）时，进行遗传咨询，以确定是否需要进行产前MRI和外显子组测序。分别由具有产前神经影像学经验的2位超声和2位放射科副主任医师回顾性分析图像。所有孕妇检查前均签署知情同意书。本研究已获得广东省妇幼保健院伦理委员会批准。
二、仪器与方法
采用GE Voluson E6/E8/E10彩色多普勒超声诊断仪，腹部凸阵探头（频率为4~8 MHz）。遵循国际妇产科超声协会《中孕期常规胎儿超声检查》指南的要求［4］，对胎儿进行系统性的产前超声检查。当发现胎儿颅脑异常时，通过横切面、矢状切面、冠状切面详细且有针对性地进行二维及三维超声检查。
MRI扫描仪采用GE Brivo1.5，8通道体部相控阵线圈，分别对胎儿颅脑垂直及平行于脑中线行冠状面及矢状面扫查，在正中矢状面上经脚间池及第四脑室顶部连线行轴平面扫查。
典型“磨牙征”：脚间池加深、小脑上脚增粗且平行走行、中线处小脑蚓部发育不良［5］。
第四脑室纵横比＜1：在中脑-脑桥轴平面，正常的第四脑室最大横径大于前后径，呈“梯形”（图1a）。
结果
一、病例基本情况及基因结果
14例JS病例均为单胎，孕周为（25±5）周（范围17~34周），孕妇年龄为（28±6）岁，年龄范围19~41岁。14例JS来自13个家庭（其中病例1与病例2来自同一家庭），3例孕妇有JS妊娠史。所有病例均选择终止妊娠，胎儿男女比为7∶5（2例性别未知）。14例病例产前依次进行超声、MRI检查。
14例中，9例胎儿及其父母均行染色体微阵列和外显子组测序，8例胎儿行尸体解剖。9例染色体微阵列检测均未见异常，9例外显子组测序均发现与JS相关致病变异基因。9例变异基因按照美国医学遗传与基因组学会进行了分类（表1），分别是：2例半合子OFD1，2例杂合子TMEM67，2例杂合子CC2D2A，1例RPGRIP1L突变，1例纯合子TCTN3，1例杂合子CEP290。
表1 9例Joubert综合征胎儿及其父母外显子组测序结果 |
| 病例 | 基因 | 突变 | 纯合子/杂合子 | ACMG分类 | OMIM ID |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | F：未见异常 | - | - | - | 300804 |
| M：OFD1 | c.2848A＞T（p.K950*） | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：OFD1 | c.2848A＞T（p.K950*） | 半合子 | LPV | ||
| 2 | F：未见异常 | - | - | - | 300804 |
| M：OFD1 | c.2848A＞T（p.K950*） | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：OFD1 | c.2848A＞T（p.K950*） | 半合子 | LPV | ||
| 3 | F：TMEM 67 | c.224G＞A（p.Gly75Glu） | 杂合子 | VUS | 610688 |
| M：TMEM 67 | c.2345A＞G（p.His782Arg） | 杂合子 | VUS | ||
| Fe：TMEM 67 | c.224G＞A（p.Gly75Glu）和c.2345A＞G（p.His782Arg） | 杂合子 | VUS | ||
| 5 | F：RPGRIP1L | c.1641dupA（p.Val548SerfsTer9） | 杂合子 | VUS | 611560 |
| M：RPGRIP1L | c.3764T＞C（p.Ile1255Thr） | 杂合子 | VUS | ||
| Fe：RPGRIP1L | c.1641dupA（p.Val548SerfsTer9）和c.3764T＞C（p.Ile1255Thr） | 杂合子 | VUS | ||
| 7 | F：CC2D2A | c.3688C＞T（p.R1230*） | 杂合子 | LPV | 216360/612285/612284 |
| M：CC2D2A | c.418insGAGGGAGGAGCCAAGA？ | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：CC2D2A | c.3688C＞T（p.R1230*）和c.418insGAGGGAGGAGCCAAGA_？ | 杂合子 | LPV | ||
| 8 | F：TCTN3 | c.1441dupT（p.C481Lfs*133） | 杂合子 | LPV | 614518 |
| M：TCTN3 | c.1441dupT（p.C481Lfs*133） | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：TCTN3 | c.1441dupT（p.C481Lfs*133） | 纯合子 | LPV | ||
| 9 | F：CEP290 | c.4303-2A＞T | 杂合子 | VUS | 610188 |
| M：CEP290 | c.2569A＞T（K857X） | 杂合子 | VUS | ||
| Fe：CEP290 | c.4303-2A＞T和c.2569A＞T（K857X） | 杂合子 | VUS | ||
| 10 | F：TMEM 67 | c.1175C＞G | 杂合子 | LPV | 610688 |
| M：TMEM 67 | c.1250A＞G | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：TMEM 67 | c.1175C＞G和c.1250A＞G | 杂合子 | LPV | ||
| 12 | F：CC2D2A | 20-21号外显子杂合缺失 | 杂合子 | LPV | 216360/612285/612284 |
| M：CC2D2A | c.2003+2T＞C | 杂合子 | LPV | ||
| Fe：CC2D2A | 20-21号外显子杂合缺失和c.2003+2T＞C | 杂合子 | LPV |
注：F为父亲，M为母亲，Fe为胎儿，LPV为可能的致病变异，VUS为意义不明的变异，ACMG为美国医学遗传与基因组学会，OMIM为人类孟德尔遗传病的数据库；-表示无相应内容 |
二、产前影像诊断结果
1. 影像诊断（表2）：14例JS病例共行系统性超声检查17次及MRI检查16次。14例JS病例中，超声与MRI一致诊断为JS者共8例（57%，8/14）；两者诊断（或两者首次诊断）不一致者共6例（43%，6/14）。17次超声检查中，分别诊断JS 7次（41%，7/17）、可疑JS 4次（23%，4/17）、诊断Blake-Pouch囊肿1次（6%，1/17）、诊断Dandy-Walker综合征2次（12%，2/17）、诊断小脑蚓部发育不良2次（12%，2/17）及未见异常1次（6%，1/17）。16次MRI检查中，分别诊断JS 13次（81%，13/16）、诊断Blake-Pouch囊肿1次（6%，1/16）、诊断Dandy-Walker综合征1次（6%，1/16）、诊断小脑蚓部偏小1次（6%，1/16）。超声和MRI检查诊断JS最早在孕17~18周（图2）。
表2 14例Joubert综合征胎儿产前影像诊断及其他表型 |
| 病例 | 超声 | MRI | 影像其他表型 | 尸体解剖 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 诊断孕周（周） | 诊断结果 | 磨牙征 | 诊断孕周（周） | 诊断结果 | 磨牙征 | |||
| 1 | 25 | JS | 典型 | 26 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽，侧脑室增宽，双手多指，永存左上腔静脉，皮质发育不良 | JS，CV缺如，双手多指，单侧多趾，永存左上腔静脉 |
| 2 | 30 | JS | 典型 | 32 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽，双手多指，单侧多趾，永存左上腔静脉 | - |
| 3 | 17 | JS | 典型 | 21 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽，单侧多趾、双肾实质回声增强 | JS，CV大部分缺如，单侧多趾 |
| 4 | 20 | JS | 典型 | 21 | JS | 典型 | 双肾实质回声增强 | - |
| 5 | 28 | 可疑JS | 不典型 | 28 | CV偏小 | 典型 | - | - |
| 6 | 23 | Blake-Pouch囊肿 | 未见 | 23 | JS | 典型 | 双足多趾及并趾、唇裂、皮质发育不良 | JS，CV缺如，双手多指及并指、双足多趾及并趾，唇裂 |
| 7 | 25 | JS | 典型 | 25 | JS | 典型 | 脑膨出、脑积水、皮质发育不良 | - |
| 8 | 24 | JS | 典型 | 24 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽、皮质发育不良、双侧多指及多趾 | - |
| 9 | 18 | JS | 典型 | 18 | JS | 典型 | 双侧多囊肾 | - |
| 10 | 20 | Dandy-Walker综合征 | 未见 | 26 | JS | 典型 | 双侧多囊肾、后颅窝池增宽、侧脑室增宽 | JS，CV缺如，双侧多囊肾，室间隔缺损 |
| 25 | Dandy-Walker综合征 | 典型 | - | - | - | 双侧多囊肾、后颅窝池增宽、侧脑室增宽 | - | |
| 11 | 27 | 可疑JS | 不典型 | 27 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽 | JS，CV大部分缺如 |
| 12 | 23 | 可疑JS | 不典型 | 21 | Dandy-Walker综合征 | 典型 | 后颅窝池增宽、侧脑室增宽、皮质发育不良、单侧多指 | JS，CV缺如，单侧多指，胼胝体发育不良，侧脑室增宽，皮质发育不良 |
| 27 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽、侧脑室增宽、皮质发育不良、单侧多指 | - | ||||
| 13 | 26 | 小脑蚓部发育不良 | 不典型 | 26 | Blake-Pouch囊肿 | 不典型 | 后颅窝池增宽 | JS，胆道闭锁 |
| 29 | 小脑蚓部发育不良 | 不典型 | 29 | JS | 典型 | 后颅窝池增宽 | - | |
| 14 | 32 | 未见异常 | 未见 | 34 | JS | 典型 | - | JS，单侧多趾 |
| 34 | 可疑JS | 未见 | ||||||
注：CV为小脑蚓部；JS为Joubert综合征，-表示无相应内容 |
2. 合并其他表型异常（表2）：多指/趾8例（57%，8/14）、多囊肾/双肾实质回声增强5例（36%，5/14）、后颅窝池增宽11例（79%，11/14）、侧脑室增宽5例（36%，5/14）、皮质发育不良6例（43%，6/14）、胼胝体发育不良1例（7%，1/14）、永存左上腔静脉2例（14%，2/14）、室间隔缺损1例（7%，1/14）、脑积水及脑膨出1例（7%，1/14）、唇裂1例（7%，1/14）、胆道闭锁1例（7%，1/14）。
三、产前影像特征
表3 Joubert综合征胎儿产前超声及MRI检查诊断结果及其影像特征［次（%）］ |
| 项目 | 超声检查（n=17次） | MRI（n=16次） |
|---|---|---|
| 诊断 | ||
| Joubert综合征 | 7（41） | 13（81） |
| 可疑Joubert综合征 | 4（23） | - |
| Blake-Pouch囊肿 | 1（6） | 1（6） |
| Dandy-Walker综合征 | 2（12） | 1（6） |
| 小脑蚓部发育不良/偏小 | 2（12） | 1（6） |
| 未见异常 | 1（6） | - |
| 磨牙征 | ||
| 典型 | 8（47） | 15（94） |
| 不典型 | 5（29） | 1（6） |
| 未见 | 4（24） | 0（0） |
| 蚓部 | ||
| 未见或仅见少许 | 15（88） | 14（88） |
| 未见异常/偏小 | 2（12） | 2（12） |
| 第四脑室 | ||
| 纵横比＞1 | 16（94） | 15（94） |
| 纵横比＜1 | 1（6） | 0（0） |
| 纵横比≈1（类圆形） | - | 1（6） |
| 小脑半球间 | ||
| 紧密靠拢有中线裂 | 3（18） | 13（81） |
| 紧密靠拢无中线裂 | 8（47） | 0（0） |
| 明显分开 | 6（35） | 3（19） |
| 小脑半球高回声 | ||
| 有 | 15（88） | - |
| 无 | 2（12） | - |
注：-表示无数据 |
14例JS病例中，超声与MRI检查一致未见或仅见少许小脑蚓部共10例（71%，10/14），两者显示（或两者首次检查显示）不一致者共4例（29%，4/14）。17次超声检查中，未见或仅见少许小脑蚓部15次（88%，15/17）、小脑蚓部未见异常2次（12%，2/17）。16次MRI检查中，未见或仅见少许小脑蚓部14次（88%，14/16）、小脑蚓部偏小2次（12%，2/16）（表3）。超声与MRI检查显示小脑蚓部发育不良最早在孕17~18周（病例3，病例8）。
14例JS病例中，超声与MRI一致显示小脑半球紧密靠拢者8例（57%，8/14），而明显分开者2例（14%，2/14），两者显示（或两者首次检查显示）不一致者4例（29%，4/14）。17次超声检查中，小脑半球紧密靠拢有“中线裂”3次（18%，3/17），小脑半球紧密靠拢无“中线裂”8次（47%，8/17），而明显分开6次（35%，6/17）。16次MRI检查中，小脑半球紧密靠拢有“中线裂”13次（81%，13/16），而明显分开3次（19%，3/16）（表3）。超声与MRI检查显示小脑半球紧密靠拢并有“中线裂”最早在孕20周（病例3、病例4）。
14例JS病例中，超声显示小脑半球高回声区者12例（86%，12/14），而高回声区被误诊为小脑蚓部者2例（17%，2/12）。17次超声检查中，超声显示小脑半球高回声区15次（88%，15/17），未见高回声区2次（12%，2/17）（表3）。超声检查显示小脑半球高回声区最早在孕20周（病例4）。
讨论
迄今为止，已知34个基因的致病变异可导致JS，包括33个常染色体隐性遗传基因和1个X连锁隐性遗传基因［2］。本研究9例行外显子组测序，均发现与JS相关致病变异基因。JS属于常染色体隐性遗传，受孕时，每个胎儿都有25%的概率携带变异基因而受到影响，50%为无症状携带者，25%不会携带致病基因而不受影响［2］。多指/趾或多囊肾是胎儿纤毛病的常见特征，本研究其发生率分别为57%（8/14）、36%（5/14），另外，后颅窝池增宽（79%，11/14）、侧脑室增宽（36%，5/14）及皮质发育不良（43%，6/14）发生率亦较高。对于具有JS妊娠史、多指/趾或多囊肾胎儿，产前筛查应警惕JS并加强对后颅窝和中脑的观察。
JS与Dandy-walker综合征均表现为小脑蚓部发育不良，而不同的是，JS有不同程度的脑干发育不良及小脑上脚交叉缺失，导致“磨牙征”。“磨牙征”是JS的影像学特征性表现［5］。超声与MRI在产前能显示“磨牙征”即可诊断JS，但在此方面超声能力不如MRI。本研究中，两者一致诊断为JS共8例（57%，8/14）而不一致共6例（43%，6/14），17次超声检查中，诊断JS 7次（41%，7/17）、可疑JS 4次（23%，4/17），16次MRI检查中，诊断JS 13次（81%，13/16）；两者一致显示典型“磨牙征”共7例（50%，7/14），而不一致共7例（50%，7/14）；17次超声与16次MRI检查分别显示典型“磨牙征”8次（47%，8/17）、15次（94%，15/16）。本研究超声及MRI最早发现“磨牙征”并诊断JS在孕17~18周（病例3、8），与文献报道一致［6］。病例3和病例8均有JS妊娠史，且胎儿分别存在多趾与多囊肾。由此可见，JS妊娠史、多指/趾或多囊肾为产前影像学尽早发现JS提供了重要线索。理论上，“磨牙征”始终存在于JS，但本研究超声与MRI因曾经未发现“磨牙征”而导致了漏误诊。分析其原因：（1）影像医师对“磨牙征”经验或认识不足，忽略了对中脑的观察，即使“磨牙征”存在，也可能被忽视，如产前超声（病例10）、MRI（病例5、12）检查过程中未曾发现“磨牙征”，但回顾图像均可见典型“磨牙征”。（2）JS从轻微到严重，小脑蚓部有不同程度的发育不良，“磨牙征”形态、小脑上脚方向也有所不同［7］。本研究中不同病例或同一病例在不同孕周，“磨牙征”图像的差异可表现为小脑上脚延长及增粗的程度不同。不典型“磨牙征”便可导致漏误诊，如病例13首次MRI图像显示单纯的小脑上脚增粗而未显示典型“磨牙征”，从而导致误诊，6周后复查MRI却能显示典型“磨牙征”。（3）随着胎龄增大、胎儿颅骨骨化增强，超声衰减增加，“磨牙征”检出严重受限，如病例14，分别在32周、34周行超声检查，均未能显示“磨牙征”。
相比“磨牙征”，第四脑室形态更易于观察。JS由于脑干发育不良，超声观察下第四脑室增大、顶部前突［8］。本研究超声显示第四脑室形态是多样的，可呈“三角形”“狭缝形”及“长条形”，然而MRI显示第四脑室以“椭圆形”为主。由于超声是动态实时的检查，容易受检查医师手法影响，扫查的一致性及可重复性较MRI差。当超声扫查角度或层面稍有偏移，即使对于同一病例都可能导致第四脑室大小及形态不同。所以超声观察下的第四脑室比MRI形态更多样化。不管两者显示的第四脑室形态如何，但均主要表现为纵横比＞1。本研究超声与MRI一致显示第四脑室纵横比＞1者共12例（86%，12/14），17次超声检查与16次MRI检查显示第四脑室纵横比＞1分别是16次（94%，16/17）、15次（94%，15/16），该特征最早可显示于孕17~18周。
小脑蚓部发育不良、第四脑室与后颅窝相通是产前影像学发现JS的常见线索，也是外院转诊至本院的主要原因。小脑蚓部发育不良是JS的必要条件，本研究小脑蚓部可表现为完全缺失或大部分缺失。由于小脑蚓部缺失，第四脑室常表现为增宽且与后颅窝池相通，本研究中后颅窝池增宽发生率为79%，11/14）。超声与MRI一致未见或仅见少许小脑蚓部共10例（71%，10/14），17次超声检查与16次MRI检查未见或仅见少许小脑蚓部分别是15次（88%，15/17）、14次（88%，14/16），该特征最早可显示于孕17~18周。小脑蚓部一般在孕20周左右发育成熟，20周前不轻易诊断小脑蚓部发育不良，当发现小脑蚓部完全或大部分缺失，后颅窝池增宽且与第四脑室明显相通时，应注意小脑蚓部发育不良。另外，JS的双侧小脑半球因缺乏蚓部连接而分离，常向中线紧密靠拢，第四脑室与后颅窝呈裂隙样相通。这种征象在MRI上被称为“裂隙征”［9］或“中线裂”［10］，超声检查对该征象不如MRI敏感。本研究超声与MRI一致显示小脑半球紧密靠拢者8例（57%，8/14），17次超声检查与16次MRI检查显示小脑半球紧密靠拢有“中线裂”分别是3次（18%，3/17）、13次（81%，13/16）。
在本研究中双侧小脑半球相邻部呈高回声者共12例（86%，12/14），最早显示于孕20周，这是超声独有的常见特征，有别于MRI。正常小脑蚓部较宽大、在小脑半球外，而上述高回声区较窄小，在小脑半球相邻部边缘。高回声区可能是小脑皮层或第四脑室脉络丛，亦可能是发育不良的小脑蚓部，有待进一步研究。尤其是当双侧小脑半球紧密靠拢时，双侧高回声区看似相连，这种“粘连”类似小脑蚓部回声，可导致误诊（病例6、14）。小脑半球高回声区是产前超声的诊断陷阱，值得超声医师警惕。本研究认为，这也是对“中线裂”显示超声不如MRI敏感的原因。另外，即使MRI在小脑半球相邻部无类似蚓部信号的征象，但MRI也有显示蚓部假象的情况（病例5、13）。可能因为正中矢状面上部分容积效应，亦可能由于蚓部的缺失，正中矢状面上小脑半球的疝入而出现的“假蚓部”现象［11］。
总之，超声及MRI是目前产前检查诊断JS的重要手段。“磨牙征”是JS的特征性影像表现，结合JS妊娠史、多指/趾、多囊肾、第四脑室形态、“中线裂”等特征，可加强诊断信心。但超声及MRI都存在一定局限性，尤其应警惕不典型“磨牙征”及“假蚓部”现象。另外，产前遗传学咨询及基因检测也是必要的。