支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见的呼吸系统疾病之一。1967年，Northway等［1］首次提出这一概念，称为“经典型BPD”或“旧BPD”，患儿的胎龄和出生体重相对大且多合并呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS），其病理特征是表面活性剂缺乏和通气损伤导致的弥漫性肺实质纤维化。在过去的几十年里，随着产前类固醇激素的使用、肺泡表面活性物质的应用，以及肺通气策略的改善等，BPD的表现形式发生了改变，称为“新型BPD”［2］，主要发生在胎龄和出生体重较小的不成熟早产儿中。发生“新型BPD”的早产儿表现为肺泡数目减少、体积增大、结构简化和囊泡化以及肺微血管形态异常［3-4］。目前，临床上应用最广泛的是2001年由美国国立儿童健康和人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）发布的BPD的诊断标准：出生后氧依赖［吸入氧浓度（fraction of inspiration O2，FiO2）>21%］持续超过28 d，并根据校正胎龄36周或出生56 d氧依赖程度将其分为轻、中、重度［5］。最近的一项研究表明，我国超早产儿中BPD的发病率约为74%［6］。
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是BPD最重要的并发症，也是导致BPD早产儿生存不良的重要原因。肺血管发育异常、生长停滞和血管重构是发生BPD相关性肺动脉高压（BPD-associated pulmonary hypertension，BPD-PH）的病理基础。国外文献报道，大约有25%的中至重度BPD会发展为PH，严重影响患儿的心肺功能［7-8］。一项Meta分析结果表明，在平均胎龄<30周的BPD早产儿中，轻度BPD的PH患病率为6%，中度BPD的PH患病率为12%，重度BPD的PH患病率为39%［9］。有文献报道，BPD-PH的死亡率高达单纯BPD的四倍［10］。由于PH可在BPD病程的早期或晚期出现，因此需要定期监测和评估。右心导管检查是诊断PH的“金标准”，但其为有创操作，在新生儿中尚不能普遍开展。超声心动图具有无创、操作简便、可重复性强等优势，是新生儿科评估BPD-PH患儿肺动脉压力和右心功能的最常用的工具，其不仅能反映血流动力学变化，评估PH的严重程度，还可以指导治疗并监测治疗效果。本文就BPD-PH及超声心动图参数评估BPD-PH患儿肺动脉压力及右心功能的应用进展做一综述。
一、PH的定义和分类
在既往发布的多项指南中，PH的定义不断更新，儿童PH定义与成人相同。2009年，欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会工作组制定了关于PH的定义：经心导管测量的平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP），在静息状态下≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［11］。正常胎儿循环过程中的肺血管阻力较高，其在足月分娩后迅速下降，2~3月龄时达到与成人生理机能相似的水平。但该定义并未考虑出生后前3个月mPAP的生理性下降，因此，该定义仅适用于3月龄以上的儿童及成人。2015年，美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）与美国心脏协会（American Heart Association，AHA）关于儿童PH的指南中将其定义为：在海平面状态下，3月龄以上的儿童，mPAP≥25 mmHg［12］。许多研究发现，mPAP在21~24 mmHg时发生PH的风险较mPAP≤20 mmHg高且患者生存不良［13-14］。因此，在2018年第六届世界肺动脉高压研讨会（World Symposium on Pulmonary Hypertension，WSPH）上提出将PH的定义修改为mPAP>20 mmHg［15］，儿童与成人一致。该建议发布后引起广泛争议。2021年，我国发布的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》，其中仍以mPAP≥25 mmHg作为我国3月龄以上儿童和成人PH的诊断标准［16］。
2018年WSPH将PH分为5大类，其中儿童PH主要为动脉性肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）、肺部疾病和（或）低氧所致的PH［15］。根据新生儿期不同肺疾病在PH发生发展中的作用，将其分为两大类［15］：（1）新生儿持续性PH：属于PAH中一个特殊的亚类，是由多种病因引起的肺血管发育不全、发育异常和适应不良，导致新生儿出生后肺血管阻力持续升高，多见于足月儿或过期产儿［15，17］。（2）基于肺部疾病和（或）低氧引起的PH，其中发育性肺疾病中最常见的为BPD-PH，多见于胎龄小、体重低的早产儿。BPD-PH属于一种慢性PH，根据发病时间，可将其分为早发型（生后10~14 d发病）和迟发型（校正胎龄36周发病）［18］。
二、BPD-PH的病理生理学
BPD-PH的发生是多因素综合作用的结果，产前和产后因素之间存在复杂的相互作用，导致了早产肺的生长、结构和功能下降。关于遗传和表观遗传变异的内在作用还不太清楚，但可能也参与其中［10］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导肺血管的正常发育，一氧化氮（nitric oxide，NO）也参与了正常的血管形成，通过VEGF-NO通路刺激血管内皮细胞增殖。VEGF和（或）NO通路的破坏将会导致肺微血管发育和肺泡形成受损，并与BPD-PH的发病机制有关［19］。也有研究发现，在BPD中，转化生长因子β/骨形态发生蛋白和VEGF信号的失衡也是发生BPD-PH的重要机制［20-21］。
肺泡简化使得肺气体交换表面积显著下降。肺血管发育异常的主要表现为肺血管分支减少、肺间质内血管分布改变及持续的肺内静脉吻合等［24］。长期、高浓度的吸氧和机械通气通过诱发肺部炎症，进一步扰乱甚至破坏肺泡和肺血管的发育。血管生长的中断使得整个肺微血管网络的血管密度降低，从而导致血流的横截面积减少和肺血管阻力增加［24］。同时，肺血管和肺实质生长的失调，使气体交换面积减少，出现通气-灌注的不匹配，加剧低氧血症和高碳酸血症，并因为缺氧使得肺血管收缩，肺血管阻力进一步增加［25］。增加的肺血管阻力也会改变血管反应性，导致包括血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等血管壁细胞的增殖，进而发展为肺结构重构，最终导致PH的发生。疾病进展常伴随右心室重构及肥厚，最终可导致右心衰竭而致死亡。
三、BPD-PH的筛查
尽管BPD-PH有着较高的发病率和死亡率，但是目前关于BPD-PH的筛查和管理仍然缺乏共识。2015年，AHA/ATS在发布的指南中提供了筛查和治疗BPD-PH的建议，推荐对在校正胎龄36周时确诊为BPD的早产儿筛查BPD-PH［12］，该指南为BPD-PH患儿的筛查和护理提供了初步框架。2017年，儿科肺动脉高压网络发布了更加详细的指南，提出了34条实用的临床建议来评估、诊断和管理BPD-PH。对于需要呼吸机支持≥7 d，以及校正胎龄36周时伴有中-重度BPD的早产儿，应考虑超声筛查BPD-PH。该建议指出轻度BPD在病情未见好转或发生恶化时，应使用超声心动图筛查BPD-PH，同时还提供了标准化超声参数来评估PH［26］。
Mourani等［8］对277例存在BPD发生风险的早产儿应用超声心动图进行筛查发现，42%发生早发型PH，14%发生迟发型PH，早发型PH是BPD严重程度增加以及发生迟发型PH的危险因素。迟发型PH的氧疗持续时间更长，死亡率明显增加。虽然该研究中筛查的时间点是否对临床护理有积极影响仍有待确定，但是已经可以说明，对BPD患儿进行更早期的超声心动图筛查有助于发现BPD-PH高风险的早产儿。
四、超声心动图在BPD-PH中的应用
（一）肺动脉压力的评估
1. 收缩期肺动脉压：应用连续多普勒测量三尖瓣反流峰值速度（tricuspid regurgitation maximal velocity，TRVmax）估测收缩期肺动脉压是较常用的方法。在没有右心室流出道阻塞或肺动脉瓣狭窄的情况下，收缩期肺动脉压相当于右心室收缩压［27］。通过简化的Bernoulli方程计算可得，右心室收缩压=右心房压+4TRVmax2。但是，根据TRVmax来估测收缩期肺动脉压存在一定程度的不准确性。例如，当三尖瓣反流量较少时或当右心室收缩功能障碍时，容易低估肺动脉压力；当存在严重的三尖瓣关闭不全时，三尖瓣反流速度降低，也无法有效评估肺动脉压力。此外，利用连续多普勒时，取样线与反流束的夹角也不宜过大，以减小误差。
2.平均肺动脉压和舒张期肺动脉压：在胸骨旁大动脉短轴肺动脉长轴切面，利用连续多普勒可以获取肺动脉瓣反流频谱，表现为高于零基线的舒张期反流信号。肺动脉瓣反流的多普勒频谱直接反映了舒张期肺动脉和右心室的压力阶差。可利用简化的伯努利方程，根据舒张早期肺动脉瓣反流速度估测平均肺动脉压，根据舒张末期的肺动脉瓣反流速度估测舒张期肺动脉压［28］。但是，该方法也存在一定的局限性：一方面，肺动脉瓣反流信号有时并不容易获取，如心率增快时舒张末期肺动脉瓣口反流信号难以显示。另一方面，当右心室压力升高时，肺动脉瓣口压差减小，这将导致肺动脉舒张压被低估。另外，也存在取样线与反流束的夹角过大而导致误差的情况。
3.左心室偏心指数（left ventricular systolic eccentricity index，LV-sEI）：另外一种估计肺动脉压力的方法是计算LV-sEI。在胸骨旁短轴切面上分别测量平行于室间隔的左心室长径D1和垂直于室间隔的左心室短径D2。LV-sEI由D1/D2计算获得。在PH患儿中，右心室收缩峰值的延迟会导致机械性的左、右心室不同步，两个心室之间出现异常的压力梯度，使得收缩期室间隔形态“变平”。这种形态改变可以用LV-sEI来量化。正常的LV-sEI值为1，在BPD患儿中，LV-sEI值>1时考虑BPD-PH的发生［29］。Ehrmann等［30］发现，BPD-PH患儿的LV-sEI显著升高。一项前瞻性研究显示［31］，在校正胎龄36周的BPD患儿中，偏心指数是唯一一项与BPD严重程度独立相关的参数。但是，由于LV-sEI是反映心脏形态结构变化的一项指标，很容易受主观判断的影响，因此也存在一定的局限性。
5.右心室射血时间（right ventricular ejection time，RVET）和PAAT/RVET：RVET指从右心室开始射血到停止的时间间隔。PAAT/RVET在检测肺血管阻力升高、肺动脉顺应性降低和右心室功能障碍时均具有较高的敏感度和特异度［31］。国外研究发现，在心导管插入术期间，PAAT/RVET和肺动脉压力呈负相关［34］。在儿童中，无PH患者的PAAT/RVET通常≥0.31，而PAAT < 90 ms和PAAT/RVET < 0.31则被认为能够可靠地检测出肺血管阻力升高，其敏感度和特异度> 90%［31］。同样，RVET在高心率、射血时间缩短的情况时也应该被校正。Kosturakis等［34］研究发现，虽然PAAT和RVET均随着心率的增加而缩短，但是PAAT/RVET是保持不变的。
（二）右心室功能的评估
1.三尖瓣环平面收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）：TAPSE反映了三尖瓣环向心尖的纵向位移，由心尖四腔图M型测量获得，用于评估右心室的纵向收缩功能。在一项对患有PH的儿童的前瞻性研究中发现［35］，治疗引起的TAPSE变化与生存率的提高具有一定相关性。在PH的儿童患者开始治疗后，TAPSE值显著改善［36］。BPD患儿TAPSE Z评分<-3时应高度怀疑BPD-PH［29］。有研究表明，TAPSE与右心室整体收缩功能之间具有良好的相关性，TAPSE值的降低对评估右心室功能障碍具有高度特异性［37］。TAPSE的优点在于其测量重复性好且简单易行，较少受到图像质量的影响，且不受心脏几何形态的限制。不足之处在于：首先，TAPSE仅反映右心室的纵向收缩功能，而忽略了室间隔、左心室等其他部位运动对右心室功能的影响；其次，TAPSE依赖于前负荷，当容量负荷过重如出现左向右分流或严重的功能性三尖瓣反流时，容易出现假性正常；另外，其测量的准确性取决于声束的角度。
2.右心室面积变化分数（right ventricle fractional area change，RV-FAC）：RV-FAC是一种常用的评价右心室收缩能力的指标，在心尖四腔图测量，计算公式为：（右心室舒张末期容积－右心室收缩末期容积）/右心室舒张末期容积×100%。一项关于小儿PH的研究发现［38］，RV-FAC分别和右心室每搏功以及TAPSE相关。另外，有一项关于新生儿的研究发现［39］，RV-FAC<30%为异常，提示右心室功能减退。RV-FAC的局限性在于：一方面，由于受右心室解剖结构的影响（存在大量肌小梁），在描记右心室心内膜时，精确度会受到一定的影响。另外，对于一些肥胖、体位受限的患者，右心室侧壁往往难以完整显示，从而影响测量结果。另一方面，RV-FAC也依赖于前负荷。除此之外，由于右心室的结构复杂，对于单一切面测量得到的面积变化，无法代表整体的右心功能。
3.心肌做功指数/Tei指数：即右心室等容收缩时间和等容舒张时间之和（从三尖瓣关闭到开放的时间）与心室射血的比值，同时反映了右心室舒张及收缩功能。可以通过频谱多普勒或组织多普勒两种方式获取。通过脉冲多普勒测量Tei指数时，由于是在不同的心动周期测定，因此需要利用心电图对RR间期进行匹配，而通过组织多普勒则采用单心动周期进行测量，无需对RR间期进行匹配。Tei指数越高，常提示右心室功能越差。有研究表明［40］，与无PH的新生儿相比，BPD-PH新生儿的平均心肌做功指数更高（0.46±0.16 vs 0.34±0.21）。Tei指数的优点在于易于获取，重复性好，且不受右心室复杂的解剖结构影响。缺点在于无法区分舒张和收缩功能障碍；其次，当患者出现心律失常而导致RR间期不固定时，测量Tei指数不准确；另外，Tei指数也具有容量依赖性，例如当右心房压升高时，则估测不准确。
四、小结
尽管目前对于围生期以及新生儿期的管理已得到明显的改善，但是BPD和BPD-PH在早产儿中的发病率和死亡率仍然很高。超声心动图是评估肺动脉压力和右心功能的首选无创手段，早期通过超声心动图筛查和辅助诊断BPD-PH，对患儿的治疗和预后具有重要意义。目前用于评估PH的超声心动图参数较多，但均存在不足之处。因此，必须通过多个超声参数的联合应用，同时，还需结合患儿的病史、临床表现及相关检查等，为BPD-PH提供更加完整的评估和诊断，进而更好地服务于临床。