Clinical value of fetal genitourinary system ultrasonography in diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract

Tingting Sun; Qin Zhang; Xiaofang Qin; Xiaoyan Zhou; Yulei Zhang; Wenwei Sheng

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.004

Chinese Journal of Medical Ultrasound (Electronic Edition) >

2023 , Vol. 20 >Issue 11: 1125 - 1131

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.004

Obstetric and Gynecologic Ultrasound

Clinical value of fetal genitourinary system ultrasonography in diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract

Tingting Sun ,
Qin Zhang ,
Xiaofang Qin ,
Xiaoyan Zhou ,
Yulei Zhang ,
Wenwei Sheng ^,^†

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Department of Ultrasound, Huai’an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Huai’an 223300, China
Prenatal Diagnosis Center, Huai’an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Huai’an 223300, China

Corresponding author: Sheng Wenwei, Email: sww13511556595@126.com

Received date: 2023-07-09

Online published: 2024-01-15

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Abstract

Objective

To assess the clinical value of genitourinary system ultrasonography in the diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT), and to analyze the clinical significance of fetal genitourinary system ultrasound in guiding prenatal genetic diagnosis.

Methods

One hundred and twenty-five fetuses with CAKUT were reviewed and followed periodically by genitourinary system ultrasonography at the Prenatal Diagnostic Center of Huai’an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2016 to December 2020. They were divided into an isolated CAKUT group and a non-isolated CAKUT group according to whether other structural anomalies were combined. And their genetic results and pregnancy outcomes were analyzed. The χ² test was used to compare the difference of pregnancy outcome and genetic outcome between the isolated CAKUT group and the non-isolated CAKUT group.

Results

Ultrasonoimagedata follow-up of the fetal genitourinary system showed that 17 cases of pyelectasis were found to be self-healing in late pregnancy or 6 months after delivery. There were 41 cases with persistent abnormality but without clinical symptoms, and all of them had good growth and development. There were two cases of misdiagnosis and one case of missed diagnosis. Four cases died of aggravation within 1 year after birth, and two cases with pyelectasis (including 1 case with missed diagnosis) were followed to 6 months after birth, showing indications for surgery and receiving surgical treatment. Forty-eight families chose to terminate pregnancy after rediagnosis by genitourinary system ultrasound, and 11 cases were lost to follow-up. Prenatal genetic examination was performed in 68 samples, and chromosome microarray analysis (CMA) revealed abnormal genetic results in 11 (11/68, 16.2%) cases, including four cases of chromosome aneuploidy abnormality and eight cases of genome copy number variation (one of which had both chromosome aneuploidy and genome copy number variation). The detection rate of genetic abnormalites in the non-isolated CAKUT group (25.0%, 3/12) was higher than that of the isolated CAKUT group (14.3%, 8/56), but the difference was not significant (χ²=0.837, P=0.360). In addition, 10 fetal samples with no abnormal CMA were tested by whole exon sequencing, and one fetus with macrobladder phenotype was detected to carry a heterozygous AQP2 gene mutation inherited from the mother: c.559C>T (p.Arg187Cys), which was judged to be pathogenic.

Conclusion

Genitourinary system ultrasonography examination of CAKUT, as a supplement to fetal system/structure screening, is obviously conducive to improving the accuracy of CAKUT diagnosis, reducing the rate of misdiagnosis and missed diagnosis and helping guide prenatal diagnosis and long-term prognosis evaluation of the fetus.

Key words： Congenital anomalies of the kidney and urinary tract; Ultrasound; Genetics

Cite this article

Tingting Sun , Qin Zhang , Xiaofang Qin , Xiaoyan Zhou , Yulei Zhang , Wenwei Sheng . Clinical value of fetal genitourinary system ultrasonography in diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract[J]. Chinese Journal of Medical Ultrasound (Electronic Edition), 2023 , 20(11) : 1125 -1131 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.004

先天性泌尿生殖系统异常（congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT）是常见的产前超声表型，在各个系统畸形中占比15%~20%^［1］，是儿童和青少年终末期肾病的主要致病原因之一。目前，产前超声筛查是CAKUT常用且有效的一线诊断方法，但CAKUT在胎儿期不同发育阶段临床表型复杂多样，影像学检查对其具有局限性，因此，该病的临床诊断、分类和预后判断非常困难，对CAKUT的产前精准诊断尤为重要。本文利用胎儿泌尿生殖系统超声检查对125例CAKUT胎儿进行定期复诊及随访，明确畸形的临床亚型、指导有创性产前诊断及胎儿远期预后评估，进而评价胎儿泌尿生殖系统超声检查对CAKUT的诊断效能。

资料与方法

一、对象

回顾性收集2016年1月至2020年12月在南京医科大学附属淮安第一医院进行产前系统筛查发现的125例CAKUT胎儿病例。根据胎儿是否合并其他结构异常分为孤立性CAKUT组与非孤立性CAKUT组。记录病例孕产史、孕早期用药史、家族遗传性疾病史。纳入标准：产前系统结构筛查提示CAKUT，并接受胎儿泌尿生殖系统超声随访至出生后1年。所有病例孕妇及其家属均已知晓并签署知情同意书，针对一些严重畸形需要尸检者，已获得孕妇及家属同意并签署知情同意书。本研究通过医院伦理委员会审核批准（审批号：YX-Z-2023-023-01）。

二、仪器与方法

1. 仪器：采用韩国三星WS80彩色多普勒超声诊断仪，腹部探头型号为CV1-8A，探头频率为2.5~5.0 MHz。

2. 产前超声检查：协助孕妇取仰卧位，将探头置于孕妇腹壁上开始系统性扫查。胎儿泌尿生殖系统超声检查内容：对脊柱两侧双肾区进行矢状切面、横切面、斜切面等多个切面扫查，观察双肾是否存在，观察其位置、大小、形态、集合系统、实质回声强度和厚度，有无肿瘤；肾盂横切面时观察肾盂是否分离；肾动脉水平冠状切面应用彩色多普勒观察肾动脉并检测其血流参数；观察并测量双侧肾上腺，顺着肾盂向下检查，观察输尿管、膀胱、盆腔以及羊水量等是否异常。

3. 泌尿生殖系统超声检查相关异常的诊断标准：（1）采用肾盂前后径评估尿路扩张，其正常参考值为：孕周为16.0~27.9周时，肾盂前后径<4 mm；孕周≥28周时，肾盂前后径<7 mm；出生48 h后，肾盂前后径<10 mm，以上均不伴有肾盏扩张（包括中央和外周）、肾实质厚度异常、肾实质表现异常、输尿管和膀胱异常等，当肾盂前后经超过相应孕周的正常参考值则诊断为肾盂扩张^［2］。（2）肾回声高于邻近的肝回声定义为肾回声增强^［3］。（3）巨膀胱：孕早期膀胱纵径>7 mm，孕中期膀胱纵径>40 mm，孕晚期膀胱纵径>50 mm，连续动态观察45 min以上，膀胱大小无明显变化或未见排空，诊断为巨膀胱^［4-5］。

4. 病例随访与资料收集：超声诊断的泌尿生殖系统畸形胎儿经产前咨询医师（包括遗传咨询）全面诊断后，对于选择继续妊娠的病例，密切追踪随访，胎儿时期每2周1次超声复查，出生后1、6、12个月接受泌尿生殖系统超声检查。随访项目：遗传学检查结果、活产（包括远期预后、误诊率）、引产（引产原因）。对于选择终止妊娠的病例，在取得孕妇及其家属同意并经医院伦理委员会批准，选择性进行尸检，做好记录。

5. 遗传学病因检测：染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）检测组病例纳入标准：产前超声诊断为CAKUT，并征得孕妇及家属均同意后签署知情同意书。单核苷酸多态性微阵列分析实验参照标准操作规程进行，应用KaryoStudio V1.4.3.0（Illumina公司，美国）进行分析。基因组拷贝数变异（copy-number variation，CNV）的判读标准：参照美国遗传学及基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）关于CNV解读的标准与指南^［6］，将CNV分成以下几类：致病、良性、临床意义不明、可疑致病、可能良性。全外显子检测组病例纳入标准：CMA检测阴性，超声诊断CAKUT，且胎儿父母同意全外显子检测。采用Agilent Sure Select Target Enrichment（Agilent公司，美国）全外显子捕获平台，参照最新ACMG指南，结合患者临床表型，综合对位点致病性进行判断：明确阳性、可能阳性、可疑阳性。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件包进行数据分析。妊娠结局、遗传学结果为计数资料，采用构成比描述，采用χ²检验比较孤立性CAKUT组与非孤立性CAKUT组组间差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、一般临床资料

共125例CAKUT胎儿纳入研究（表1），肾积水或肾盂扩张44例（35.2%，44/125），肾缺如16例（12.8%，16/125），肾发育不良11例（8.8%，11/125），异位肾11例（8.8%，11/125），多囊性肾发育不良9例（7.2%，9/125），多囊肾8例（6.4%，8/125），融合肾6例（4.8%，6/125），重复肾6例（4.8%，6/125），肾实质回声增强4例（3.2%，4/125），肾肿瘤2例（1.6%，2/125），巨输尿管2例（1.6%，2/125），巨膀胱2例（1.6%，2/125），后尿道瓣膜2例（1.6%，2/125），尿生殖隔畸形1例（0.8%，1/125），尿道下裂1例（0.8%，1/125）。单侧畸形89例，双侧畸形30例，合并其他畸形36例。妊娠结局：125例CAKUT病例中，11例（8.8%，11/125）失访，正常分娩66例（52.8%，66/125），引产或胎死宫内者48例（38.4%，48/125）。根据是否合并其他结构异常分为孤立性CAKUT组（71.2%，89/125）与非孤立性CAKUT组（28.8%，36/125）。孕妇孕周为（24.6±4.5）周（范围12~38⁺⁴周），年龄为（26.7±3.8）岁（范围18~42岁），均为单胎妊娠，均否认既往不良孕产史及家族遗传史。

表1 125例胎儿泌尿系统畸形超声检出数及妊娠结局（例）

畸形分类	例数	早孕期检出例数	中孕期检出例数	晚孕期检出例数	孕妇年龄（≥35岁）	单侧	双侧	合并其他畸形	妊娠结局
畸形分类	例数	早孕期检出例数	中孕期检出例数	晚孕期检出例数	孕妇年龄（≥35岁）	单侧	双侧	合并其他畸形	引产或胎死宫内	正常分娩	失访
肾积水或肾盂扩张	44	0	34	10	1	21	23	14	9	28	7
肾缺如	16	0	15	1	1	16	0	2	7	7	2
肾发育不良	11	0	9	2	0	11	0	3	7	4	0
异位肾	11	0	9	2	1	11	0	1	1	10	0
多囊性肾发育不良	9	0	9	0	0	9	0	1	6	3	0
多囊肾	8	0	8	0	0	7	1	3	6	2	0
融合肾	6	0	6	0	2	6	0	4	3	3	0
重复肾	6	0	4	2	0	4	2	2	0	4	2
肾实质回声增强	4	0	3	1	0	1	3	2	2	2	0
肾肿瘤	2	0	1	1	0	2	0	1	2	0	0
巨输尿管	2	0	2	0	0	1	1	0	2	0	0
巨膀胱	2	2	0	0	0	-	-	1	2	0	0
后尿道瓣膜	2	0	2	0	0	-	-	2	0	2	0
尿生殖膈畸形	1	0	1	0	0	-	-	0	1	0	0
尿道下裂	1	0	1	0	0	-	-	0	0	1	0
合计	125	2	104	19	5	89	30	36	48	66	11

注：“-”表示超声无此表现

二、胎儿泌尿生殖系统超声随访结果及妊娠结局分析

125例CAKUT病例中，成功获得随访结果者114例（其中孤立性CAKUT组81例，非孤立性CAKUT组33例），失访11例（其中孤立性CAKUT组失访8例，非孤立性CAKUT组失访3例）。随访结果发现正常分娩66例（57.9%，66/114），引产或胎死宫内者48例（42.1%，48/114）。

66例正常分娩病例中，有2例误诊：1例孕30周胎儿产前超声诊断右侧盆腔异位肾，连续2次泌尿系统超声检查提示右肾位置偏低，孕38周时泌尿系统超声提示位置正常，出生后超声随诊双肾位置正常；另1例孕23周胎儿产前超声检查为尿道下裂，晚孕期泌尿系统超声检查可见子宫、阴道等女性内生殖器声像，结合遗传学检查结果高度提示为正常声像，出生后随诊为正常女婴；1例漏诊病例，中孕期超声仅提示右侧肾积水，泌尿系超声追踪提示右侧输尿管下段梗阻，出生6个月后手术证实为右侧输尿管下段狭窄。28例正常分娩的肾盂扩张病例中，随访发现17例（60.7%，17/28）分别在晚孕期及产后6个月内经泌尿生殖系超声连续复查，显示肾盂扩张消失；2例（7.1%，2/28）肾盂扩张（包括漏诊的1例）随访至出生6个月，具有手术指征，行手术治疗；1例（3.6%，1/28）于出生后病情加重死亡；余8例（28.6%，8/28）肾盂扩张持续存在，但肾功能正常，生长发育均良好。此外，7例单侧肾缺如、4例单侧肾发育不良、9例单侧异位肾、3例单侧多囊性肾发育不良、1例单侧多囊肾、3例融合肾、4例重复肾、2例肾实质回声增强共33例病例，截至出生后1年随访观察期内，结构异常持续存在，但均未出现任何临床症状。另外2例后尿道瓣膜及1例单侧多囊肾（均伴有其他异常）泌尿生殖系统超声随访，病情加重于出生后死亡。

48例病例引产或胎死宫内的原因包括：遗传学异常9例，胎儿结构异常家属自愿放弃36例，病情进行性加重导致不良妊娠结局3例（表2）。其中孤立性CAKUT组引产或胎死宫内者22例（27.2%，22/81），引产或胎死宫内发生率小于非孤立性CAKUT组（78.80%，26/33），差异具有统计学意义（χ²=25.638，P<0.001）。

表2 48例引产或胎死宫内病例的超声表型、检出孕周及原因分布

超声表型分类	例数	最早检出孕周（周）	最晚检出孕周（周）	引产或胎死宫内3种原因
超声表型分类	例数	最早检出孕周（周）	最晚检出孕周（周）	遗传学异常（例）	结构异常家属自愿放弃（例）	后期随访异常程度加重（例）
肾积水或肾盂扩张	9	20⁺⁵	35⁺²	2	7	0
肾缺如	7	22	26⁺⁴	2	5	0
肾发育不良	7	20⁺⁴	25⁺²	2	5	0
异位肾	1	24⁺¹	24⁺¹	0	1	0
多囊性肾发育不良	6	22⁺³	24⁺⁵	0	6	0
多囊肾	6	17	26⁺⁶	2	2	2
融合肾	3	22⁺²	23⁺¹	0	3	0
肾实质回声增强	2	19⁺⁵	22⁺⁶	0	2	0
肾肿瘤	2	24⁺⁶	36⁺²	0	2	0
巨输尿管	2	22⁺²	22⁺⁶	0	2	0
巨膀胱	2	12⁺¹	12⁺⁴	1	0	1
尿生殖隔畸形	1	17⁺⁶	17⁺⁶	0	1	0
合计	48			9	36	3

三、遗传学检查结果

1. CMA结果：68例病例成功获得遗传学结果，有11例存在遗传学结果异常，检出率为16.2%（11/68），包括：4例染色体非整倍体异常，分别为1例47，XXY；1例47，XY，+21；1例47，XN，+18；1例45，X；8例CNV（1例是上述18三体胎儿且又存在16号染色体微重复），包括1例2q37微缺失综合征、1例7q22.1微缺失综合征共2例致病性CNV，1例20p12.1微重复为可疑良性CNV，1例8p11.2微缺失、1例2p25.3微重复、1例Xp22.2微重复、1例10q21.3微重复，1例16p13.11微重复共5例临床意义不明确的CNV。妊娠结局：3例活产，8例引产。孤立性CAKUT组共有8例，遗传学结果异常检出率为14.3%（8/56），非孤立性CAKUT组3例，遗传学结果异常检出率为25.0%（3/12），高于孤立性CAKUT组，但差异并无统计学意义（χ²=0.837，P=0.360），超声表型、遗传学结果异常及妊娠结局详见表3。

表3 11例CAKUT胎儿泌尿生殖系统超声表型、遗传学异常结果及妊娠结局

病例	超声表型	CMA结果		妊娠结局
病例	超声表型	区段	意义	妊娠结局
1	右侧重复肾	8p11.2（14,776,261-37,394,565）x1	VOUS	活产
2	左侧多囊肾	2q37（216,996,242-241,841,232）x1	致病性	引产
3	右侧多囊肾	2p25.3（326,181-1,460,007）x3	VOUS	引产
4	右侧融合肾	Xp22.2（10,464,332-11,412,971）x3	VOUS	活产
5	左肾发育不良	47,XY,+21	致病性	引产
6	单脐动脉、脉络丛囊肿、双肾盂分离	47,XN,+18/16p13.11（15,154,356-16,508,123）x3	VOUS	引产
7	右肾缺如	47,XXY	致病性	引产
8	右侧肾发育不良	7q22.1（102,160,464-102,957,394）x1	致病性	引产
9	交叉异位融合肾,单脐动脉	20p12.1（21,644,383-217,574,69）x3	可疑良性	活产
10	右肾缺如	10q21.3（68,214,675-68,518,256）x1	VOUS	引产
11	左侧输尿管膀胱连接处狭窄，单脐动脉	45,X（88%）/46,XY（12%）	致病性	引产

注：CAKUT为先天性泌尿生殖系统异常，CMA为染色体微阵列芯片技术，VOUS为意义不明确的基因拷贝数变异

2. 全外显子测序结果：共有10例CMA检查未见异常的胎儿样本行全外显子测序，发现1例胎儿在孕25周产前超声诊断为巨膀胱，全外显子检测提示其携带遗传自母亲的AQP2基因杂合变异，致病位点为c.559C>T（p.Arg187Cys）。妊娠结局：引产。依据ACMG指南，这个变异为致病性变异（ACMG：PS3，PP2，PP3，PM1，PM2）。该基因在连接小管和收集管表达，连接小管和收集管是调节体内水分平衡以及尿液浓度的重要管段，是常染色体显性/隐性遗传性肾性尿崩症最常见的致病基因^［7］。

讨论

CAKUT在活产儿中的发病率约为1/500^［6,7,8］，其中肾盂扩张是最常见的临床亚型^［9-10］，文献报道64%~94%的胎儿肾盂扩张为生理性的，在妊娠晚期或出生后自行消退；4.1%~15.4%为病理性的，出生后需手术治疗^［11］。本项研究中产前胎儿肾盂扩张消退率为60.7%，出生后手术率为7.1%，与上述研究结果相符。另外本研究发现28.6%的肾盂扩张胎儿在出生后12个月呈肾盂扩张持续存在状态，尚不需手术治疗。本项研究采用每2周1次的泌尿生殖系统超声检查，超声参数包括肾盂、肾盏分离程度，膀胱充盈状态与排空状态下变化程度，肾实质厚度，肾动脉血流参数等，是对产前结构筛查的有效补充，可为肾盂扩张胎儿远期预后提供精准判断。

本研究在孕中期发现了2例后尿道瓣膜病例，孕晚期泌尿生殖系统超声检查提示肾积水加重、肾实质变薄、羊水过少，最终新生儿未能存活，提示肾积水进行性加重病例可能影响胎儿肾发育，导致较差的预后。后尿道瓣膜是先天性下尿路梗阻的最常见原因，仅发生于男性，文献报道后尿道瓣膜占胎儿尿路梗阻的9%，发病率为1/4000~1/8000^［12］，是儿童终末期肾病的常见原因之一^［13］。后尿道瓣膜在妊娠24周前发生，胎儿出现肺发育不良和终末期肾功能不全的风险增加，且预后较差，文献报道围生期死亡的风险高达53%；在24周后发生，预后较好，出现不良结局的危险性为7%^［14］。本研究中2例后尿道瓣膜均在24周前发生，预后差，与文献报道一致。

本文发现1例初始诊断为右侧盆腔异位肾病例，利用泌尿生殖超声随访发现为误诊。荆春丽等^［15］分析了23例泌尿系统产前超声误、漏诊病例特点及原因，15例误诊病例中，盆腔异位肾占46.7%（7/15），均误诊为肾缺如，可见盆腔异位肾误诊率较高。张煜和李明星^［16］的研究得出结合多切面的超声扫查方法、检查时的基本手法以及晚孕期的随访观察对检出胎儿异位肾非常重要。上述研究表明中孕期尤其当羊水过多或处于仰卧位、肾位于远场时，易受肠管的干扰而影响肾位置的识别，此时容易造成误诊。泌尿生殖系统超声检查中应用多切面动态检查，能够提高诊断的精准度，减少误诊率^［17］。

另外本研究中36.0%（41/114）的患者持续表型异常，但肾功能正常，无需手术治疗。Nef等^［18］对115例CAKUT患儿进行最长达16年的随访发现，43例患儿持续异常但不需手术治疗，其中2例发生肾功能损害，无发生终末期肾功能衰竭病例，认为合并羊水过少和（或）出生后双侧肾异常是重要危险因素；Wühl等^［19］报道称，先天性中、重度肾发育不全或发育不良成年患者存在终末期肾功能衰竭高风险。上述研究说明持续性肾异常（肾功能正常）或成功手术的患者仍有发生进行性肾功能衰竭的风险，需要长期、终身随访。

遗传学病因是泌尿系统出生缺陷的常见原因。文献报道，10%~15%的CAKUT与遗传学异常相关，包括非整倍体异常、拷贝数变异和基因突变等^［20-21］。Chudleigh等^［20］学者研究发现，孤立性轻度肾盂扩张胎儿非整倍体的发生率为0.46%，而合并其他结构异常或软指标时，风险增加9.18%。本研究中，4例染色体非整倍体异常，其中2例是肾盂扩张合并其他结构异常，非整倍体分别是47，XY，+18和45，X，说明非孤立性肾盂扩张的发生与非整倍体异常之间有较高的关联性。另据大量文献报道，肾结构畸形与遗传学异常有高度相关性。罗晓辉等^［22］研究1929例泌尿系统畸形病例的CNV检出率，致病性CNV检出率前5位表型是肾回声增强（14.7%）、肾增大（8.2%）、肾发育不良（5.0%）、多囊性肾发育不良（5.0%）和肾积水（4.8%）。本研究中肾发育不良、肾盂扩张、肾缺如、多囊肾均检出致病性CNV，与上述研究基本相符。另外，本研究利用全外显子技术在产前超声表型为巨膀胱病例中发现AQP2基因杂合变异，该变异导致常染色体显性遗传性肾性尿崩症。据统计，胎儿巨膀胱遗传学异常的发生率为15%^［23］。巨膀胱早期常伴发双肾积水、双侧输尿管扩张，严重导致肾功能不全，继而出现羊水过少、肺发育不全甚至胎死宫内。所以初次检查出巨膀胱时，除了建议动态监测泌尿系统超声，还应进行单基因检测。因此，CAKUT不同亚型与遗传学异常相关性不同，需联合泌尿生殖系统超声及遗传学检查，评估CAKUT胎儿预后。

本研究样本量较小，未能有效分析染色体非整倍体异常、拷贝数异常、基因异常等与不同的临床亚型间的相关性。

综上所述，泌尿生殖系统超声检查作为胎儿产前系统结构筛查超声的补充，有利于提高CAKUT的诊断精准率，减少漏、误诊率，进一步指导产前诊断及胎儿远期预后评估。

References

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