孕妇，31岁，孕4产1，2023年自然受孕，否认自身疾病史及遗传疾病等。孕早期超声检查提示双绒毛膜双羊膜囊，早中孕期超声检查结果未见明显异常。孕29+2周行超声检查（图1）：采用胎儿颅脑五横切面法观察颅内结构。F1胎儿（宫腔偏右侧）：（1）颅顶部横切面：脑中线、脑白质、顶枕沟、额上沟、中央沟、中央前沟、中央后沟、顶内沟可显示。（2）经胼胝体膝部和压部横切面：透明隔腔、韦尔加腔、胼胝体膝部及压部、侧脑室体部，脑沟回可观察顶枕沟、大脑外侧裂、中央前沟、中央沟、扣带沟。（3）侧脑室水平横切面：透明隔腔、侧脑室后角、脉络丛；扣带沟、形似"π"形的大脑外侧裂、颞上沟、颞下沟。（4）丘脑水平横切面：可针对透明隔腔、胼胝体膝部、丘脑、大脑脚及第三脑室进行观察，脑沟回可显示大脑外侧裂、颞上沟、颞下沟及扣带沟。（5）小脑水平横切面：可观察透明隔腔、丘脑、小脑、小脑上蚓部及后颅窝池，脑沟回可显示大脑外侧裂及颞上沟。F2胎儿（宫腔偏左侧）头围小（-2.78SD），左侧侧脑室轻度增宽（1.05 cm），脑皮质情况：（1）颅顶部横切面：顶枕沟、额上沟、中央前沟、中央沟、中央后沟、顶内沟未显示；（2）经胼胝体膝部和压部横切面：顶枕沟、中央沟、中央前沟、扣带沟未显示；（3）侧脑室水平横切面、丘脑水平横切面、小脑水平横切面：大脑外侧裂呈尖峰无平台形，颞上沟、颞下沟未显示；（4）三维容积成像显示，F2胎儿脑表面光滑，可见大脑外侧裂，未发现其他脑沟回。超声提示：宫内双活胎（双绒毛膜双羊膜囊），F1胎儿未见明显异常；F2胎儿头围小、左侧侧脑室轻度扩张、脑皮质发育异常，考虑无脑回畸形。
图1 孕29+2周双绒毛膜双羊膜囊胎儿颅脑"五横切面法"超声图像及三维容积超声成像。图a ~ f图像左侧为F1胎儿（正常），图像右侧为F2胎儿（无脑回畸形）。图a为经颅顶部横切面，F1胎儿脑中线连续，两侧的脑白质可见，顶枕沟、额上沟、中央前沟、中央沟、中央后沟、顶内沟可显示；F2胎儿在相应部位未见上述脑沟（红色标记部分）。图b为经胼胝体膝部和压部横切面，F1胎儿可显示透明隔腔、胼胝体膝部及压部、韦尔加腔、侧脑室体部、顶枕沟、外侧裂、中央沟、中央前沟、扣带沟；F2胎儿在相应部位未见上述脑沟（红色标记部分）。图c为侧脑室水平横切面，F1胎儿可显示透明隔腔、侧脑室后角、脉络丛，扣带沟、大脑外侧裂，大脑外侧裂似"π"形，颞上沟、颞下沟；F2胎儿大脑外侧裂呈尖峰无平台形，颞上沟、颞下沟在相应部位未见显示（红色标记部分）。图d为丘脑水平横切面，F1胎儿可观察透明隔腔、胼胝体膝部、丘脑、大脑脚及第三脑室，脑沟回可显示大脑外侧裂，大脑外侧裂似"π"形，颞上沟、颞下沟及扣带沟；F2胎儿大脑外侧裂呈尖峰无平台形，扣带沟、颞上沟、颞下沟在相应部位未见显示（红色标记部分）。图e为小脑水平横切面，F1胎儿可观察到胼胝体膝部、透明隔腔、丘脑、小脑、小脑上蚓部、后颅窝池、大脑外侧裂，大脑外侧裂似"π"形，颞上沟；F2胎儿大脑外侧裂呈尖峰无平台形，颞上沟在相应部位未见显示（红色标记部分）。图f为三维脑皮质容积成像显示F1胎儿脑表面可见初级沟回，外侧裂（蓝色曲线）表现为有一定凹陷深度的底边开放的三角形，另可显示中央沟、中央前沟、中央后沟、顶内沟、额上沟、额下沟、颞上沟、颞下沟；F2胎儿脑表面光滑，大脑外侧裂形态异常（红色曲线），未发现其他沟回注：POS为顶枕沟；SFS为额上沟；PrS为中央前沟；CS为中央沟；PcS为中央后沟；IPS为顶内沟；CSP为透明隔腔；CiS为扣带沟；SF为大脑外侧裂；PH为侧脑室后角；STS为颞上沟；ITS为颞下沟；CeP为大脑脚；IFS为额下沟 |
该孕妇孕28周行MRI检查（图2）：F1胎儿：颅脑结构未见明显异常；F2胎儿：双侧大脑半球表面脑回脑沟光滑，双侧外侧裂变浅，双侧中央沟、中央前沟、中央后沟、扣带沟、距状沟、顶枕沟未见显示。左侧侧脑室后角宽约10.5 mm。MRI提示：F1胎儿头颅MRI平扫未见异常。F2胎儿双侧大脑皮质发育异常，考虑先天性无脑回-巨脑回畸形；较F1胎儿头围明显小，左侧侧脑室后角轻度增宽。
孕29+5周行染色体检查：F1胎儿染色体拷贝数变异（copy number variations，CNVs）未检出异常。F2胎儿CNVs发现：seq[hg19]del(17)(p13.3p13.3) chr17: g. 2580000 3120000del；17号染色体p13.3处缺失0.54 Mb区域，涉及4个蛋白编码基因，覆盖了PAFAHB1基因的3’端和10-11号外显子区域。经查询ClinGen数据库资源及综合该家系样本数据分析结果，提示该样本异常为新发变异，受检者临床表型与该区域表型相似，归类为致病变异。
遂于31+6周行无脑回胎儿氯化钾心腔注射减胎术，定期随诊。孕妇于33+1周临产，行剖宫产术，F1胎儿：横位，娩一体重1770 g女婴，Apgar评分：1分钟9分，5分钟10分，未见畸形。F2胎儿：头位，娩一体重1565 g死男婴，身长43cm，足长5cm，颅骨软化，全身多处皮肤剥脱。生后3个月随访，F1胎儿生后无明显发育异常。
讨论
以往研究中发现一些与胎儿无脑回-巨脑回畸形相关的致病基因。PAFAH1B1基因是第一个发现与该病发病有关的基因，也称为LIS1基因，其位于染色体17p13.3区域，通过形成细胞骨架复合物，参与细胞质动力蛋白介导的一系列活动如核分裂、胞体移位、神经元细胞增殖和迁移运动[10]。该基因以常染色体显性遗传[11]，临床上常表现为无脑回-巨脑回、皮质下带状异位、脑皮质增厚、Miller-Dieker综合征等[12]，与LIS1基因突变相关的无脑回通常表现为经典型无脑回（LIS I型）[13]。此外，还有以下基因的相关报道：（1）DCX：X连锁无脑回-巨脑回畸形和SBH基因，位于Xq22.3-q23区域[1,14]；（2）微管蛋白基因：编码不同α-和β-微管蛋白亚型（TUBA1A、TUBA8、TUBB2B、TUBB3、TUBB5）和γ-微管蛋白（TUBG1）[13]；（3）ARX：位于Xp22.13区域[10]；（4）Reelin通路相关基因：主要包括RELN和VLDLR[15]基因。其中RELN基因位于7q22区域[16]；（5）DYNC1H1：位于染色体14q32区域[17]；（6）驱动蛋白超家族：目前认为其中KIF2A和KIF5C的突变可导致本病发生[11]；（7）CBSL相关基因：主要是与糖基化基因相关的一类基因[18]。
无脑回-巨脑回畸形MRI报道较为多见，表现为大脑呈类"8"字形，脑皮质增厚，增厚的皮层周围可见一圈低密度影，MRI的T2WI为高信号，此为稀疏细胞层。同时可伴带状灰质异位、皮层发育节点延迟、胼胝体发育不良、脑积水等。无脑回畸形晚孕期超声表现为胎儿大脑表面仍无皱褶形成[21]及脑中线结构发育异常、脑室扩张、头围偏小，巨脑回畸形表现为宽大脑回伴浅小脑沟。
本研究应用的超声颅脑五横切面法[22]是一种观察大部分颅内结构和筛查中枢神经系统异常及脑皮质发育异常的有效且简单的新方法。其最大的优点之一是可在容易获取的颅脑横切面上大范围扫查胎儿中枢神经系统，极大地简化和改善了胎儿颅脑观察的检查过程。本研究详细描述了部分脑沟回基于颅脑五横切面的超声表现，并清晰对比了同孕周下无脑回-巨脑回畸形胎儿与正常胎儿的差异，发现该患儿脑皮质表现为：（1）颅顶部横切面：顶枕沟、中央前沟、中央沟、中央后沟未显示；（2）经胼胝体膝部和压部横切面：外侧裂、中央沟、中央前沟未显示；（3）侧脑室水平横切面、丘脑水平横切面、小脑水平横切面：大脑外侧裂呈尖峰无平台形，颞上沟、颞下沟未显示。与既往文献报道一致。
值得注意的是，对无脑回-巨脑回畸形诊断要慎重，严重脑室扩张时也可导致脑实质受压变薄、脑沟变浅，需仔细甄别。且无脑回-巨脑回畸形不宜过早诊断，由于中孕时期胎儿脑皮质仍处于动态发育过程中，过早诊断可能造成假阳性。有研究报道，根据大脑外侧裂的形态，可在孕25周时对此病做出诊断，部分重度畸形病例可于孕24周前检出。因此，在胎龄较小时经超声诊断为该病的患儿，建议在孕晚期行MRI复查确认，必要时结合染色体检查综合考虑。
无脑回-巨脑回畸形是一类预后较差的疾病，对脑沟回观察的忽视可能会导致不同程度的漏诊。胎儿颅脑超声五横切面法可对脑皮质进行观察，针对大脑顶枕沟、外侧裂、中央前沟、中央沟、中央后沟、颞上沟、颞下沟等评价，对此类疾病可进行有效筛查及诊断。