经胸右心声学造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）作为一种高效便捷、可重复性高的超声检查方式，通过向外周静脉注射含有微气泡的声学造影剂，可对患者是否存在心内、外的右向左分流（right to left shunt，RLS）做出准确判断，在成人相关疾病的临床诊疗中已被广泛应用［1］，但目前在儿童中鲜见大样本量的报道。RLS疾病主要包括心水平的卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）以及肺水平的肺动静脉瘘（pulmonary arteriovenous fistula，PAVF），可导致来自静脉或右心系统的栓子通过心内、外通道进入左心系统造成体循环栓塞，即“矛盾性栓塞”的发生，其中PFO约占95%［2］。文献报道，随着年龄增加，PFO患者更容易发生偏头痛、晕厥及不明原因脑卒中等症状，而尽早的卵圆孔封堵治疗可显著降低后续相关症状的发生［3］。本研究回顾性收集并分析了浙江大学医学院附属儿童医院收治的350例怀疑存在RLS相关疾病而行cTTE检查的患儿的临床资料，为cTTE在儿童疾病诊治中的规范性应用与普及提供有力依据。
资料与方法
一、对象
纳入2022年1月至2023年12月于浙江大学医学院附属儿童医院单中心收治的350例怀疑存在RLS相关疾病而行cTTE检查的患儿为研究对象，回顾性收集、分析其临床表现及cTTE检查图像及结果。排除标准：各类呼吸道疾病（肺炎、支气管炎、哮喘等）、先天性肺部发育不全或其他cTTE临床禁忌证［4］、不能配合cTTE激发动作（Valsalva动作或用力咳嗽）的儿童。本研究经浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准（批件号：2024-IRB-0077-P-01）。
二、仪器与方法
（一）cTTE检查方法及仪器
使用Philips EPIQ 7C或Philips EPIQ CVx彩色多普勒超声诊断仪检查，环阵探头S5-1或S8-3，探头频率1～8 MHz。患儿取平卧位或左侧卧位，于左侧肘正中静脉建立上肢静脉通路，连接固定三通管，所有受检患儿检查前均已行常规经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）评估心脏结构及功能。
振荡生理盐水声学造影剂的制备：取一支10 ml注射器分别抽取9.5 ml无菌生理盐水及0.5 ml空气（19:1），与另一支注射器相连于三通管，快速来回推注20～25次直至其内液体完全浑浊呈乳白色，以弹丸式（2～3 s）推注入静脉通路，基本保证一次完整检查中只推注一次造影剂。
cTTE检查切面选取胸骨旁四腔心切面或心尖四腔心切面，嘱受检儿童行Valsalva动作或用力咳嗽3～5次作为cTTE的激发动作；记录各心腔内声学造影剂出现的顺序、时间及数量，待右心腔内出现微气泡显影后至少动态观察10个心动周期，检查过程全程动态采图留存。安排专业护理人员严密观察陪护，检查中如受检儿童出现不适（如头痛、胸痛、咳嗽）症状时应暂停检查，视症状缓解情况继续或终止检查，检查结束观察15 min后去除静脉置管。
（二）cTTE结果判读
卵圆孔未闭RLS（PFO-RLS），通常表现为右心腔微气泡显影后3个心动周期内左心腔出现微气泡，且与咳嗽动作及Valsalva动作释放关系紧密。肺水平RLS（P-RLS）左心微气泡通常在右心出现气泡的5个心动周期之后显影，可见微气泡自肺静脉左心房口处流出，且多在静息下出现与激发动作无关。
（三）PFO的诊断
根据2023年的卵圆孔未闭超声诊断中国专家共识［6］，通常在TTE彩色多普勒血流显像上通过房间隔位置的斜行穿隔（可与微小房间隔缺损的垂直穿隔相鉴别）分流信号来诊断PFO。对于表现为非连续性低速血流的PFO，TTE通常难以探及，这时诊断即以cTTE结果判读为依据。
结 果
一、临床资料
350例受检儿童中，男性189例，女性161例；年龄范围1岁～17岁10个月，平均年龄（10.20±2.92）岁。受检儿童中，149例有反复偏头痛史，其中38例合并头晕症状；87例为单独头晕、晕厥史；14例有发绀、低氧血症史；100例临床无症状患儿经临床医师评估后，需行cTTE检查以明确PFO-RLS程度或排除其他心内、外RLS疾病。共257例患儿临床诊断为PFO，占总检查例数的73.4%（257/350），其中64.59%（166/257）有典型临床症状：偏头痛115例，其中合并头晕29例；单独头晕、昏厥50例；发绀1例。
二、cTTE结果
350例cTTE检查中，阴性结果共102例，阳性结果共248例，总阳性率达70.86%（248/350）。不同临床诊断的患儿cTTE分级情况见表1
表1 不同临床诊断的患儿cTTE检查结果 ［例（%）］ |
| 组别 | 例数 | 阴性 | 阳性 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| I级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | |||
| 卵圆孔未闭 | 257 | 16 | 59 | 113 | 69 |
| 肺动静脉瘘 | 5 | 0 | 0 | 1 | 4 |
| Abernethy畸形 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 |
257例PFO患儿中，cTTE检查结果阳性率达到93.78%（241/257），其中cTTE I级59例；cTTE Ⅱ级113例；cTTE Ⅲ级69例。50例PFO患儿后行经皮PFO封堵术，以术中经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）及手术结果为金标准，cTTE对PFO的诊断敏感度达96%（48/50）。
图2 弥漫性肺动静脉瘘患儿经胸右心声学造影（cTTE）表现。图a示注射声学造影剂后，右心腔被微气泡充填；图b示左心腔很快被大量微气泡充满，心腔浑浊，右向左分流 Ⅲ级；图c示右心腔内微气泡消失后，左心腔依然存在微气泡显影，出现“迟滞”现象 |
图3 肺动静脉瘘患儿行封堵术手术前后经胸右心声学造影（cTTE）图像对比。图a示术前cTTE为右向左分流 Ⅲ级，心腔被大量微气泡充填（＞100个/帧）；图b示术后3个月复查cTTE，可见左心腔微气泡数量大幅减少（10 ～ 30个/帧），右向左分流Ⅱ级 |
图4 Abernethy畸形患儿经胸右心声学造影（cTTE）图像。图a为Abernethy畸形Ib型，右向左分流Ⅲ级； 图b为Abernethy畸形Ⅱ型，右向左分流 Ⅱ级（图中黄色箭头处均可见微气泡来源于肺静脉入左心房处） |
三、cTTE不良反应
讨 论
在本研究中257例PFO的患儿，cTTE结果阳性241例，占93.78%，其中更以中、大量分流为主（RLS分流量Ⅱ、Ⅲ级共182例，占阳性结果的75.52%）。目前，国内外对于16岁以下的PFO封堵尚无足够的证据，本研究中共有50例PFO患儿经临床评估存在后续脑卒中风险而行PFO封堵术（手术适应证：反复的偏头痛及头晕、昏厥等短暂性脑缺血表现，合并cTTE结果为Ⅲ级大量RLS）。术中TEE通过显示房间隔原发隔与继发隔间是否存在缝隙及分流情况来建立PFO的诊断，同时可对封堵器形态、位置以及放置后PFO处是否仍存在分流进行清晰判断。以此为金标准，cTTE对PFO的诊断敏感度达到了96%（48/50）。在截至2024年6月的术后患儿随访中，复查TTE均可见封堵器位置良好，未见明显分流，术前存在的相关临床症状均有消失或不同程度的缓解，无术后脑卒中的发生。
右心声学造影的原理是所使用的声学造影剂微气泡（直径＞10 μm）无法穿过肺毛细血管网（6 ～ 9 μm），因此只能在右心腔中显影，只有当存在心内、外RLS时会在左心腔内观察到微气泡显影［14］。肺水平RLS（P-RLS），主要包括肺动静脉瘘及肝肺综合征［15］。肺动静脉瘘是指肺动、静脉之间存在异常血管直接联通，这时声学造影剂微气泡便可直接绕过肺毛细血管网进入肺静脉，进而出现在左心腔。本研究中有5例中、大量RLS患儿最终被确诊为肺动静脉瘘，其中1例后经心导管术检查及造影诊断为弥漫性肺动静脉瘘，由于肺动静脉间存在大面积连通，cTTE表现为右心腔气泡显影后3个心动周期内便出现大量微气泡显影，充满整个左心腔，且微气泡最终消退时间晚于右心，因治疗难度大，该病例最终未手术。另一例肺动静脉瘘患儿同时合并了脑动静脉畸形，临床考虑为遗传性出血性毛细血管扩张症导致的多器官动静脉畸形，后行肺动静脉瘘封堵术，术后复查cTTE可见左心腔内微气泡数量较术前大大减少，目前积极随访中。由此可见，cTTE不仅可以对可疑肺动静脉瘘的患儿进行快速、无创的筛查，并且术后可有效评价其封堵效果。
Abernethy畸形是指肝内门静脉缺如或发育不良，肝外持续存在门-体静脉分流的一种罕见血管发育异常［16］。本研究中有2例Abernethy畸形患儿因低氧血症进行cTTE检查，结果表现为5个心动周期之后的中、大量P-RLS，临床考虑为Abernethy畸形继发的肝肺综合征导致的肺毛细血管水平的动静脉通道形成。Abernethy畸形在儿童中罕见，cTTE可在其低氧血症原因寻找的过程中为临床提供极有价值的信息。
目前有研究认为，正常人在肺部也存在生理性的动静脉通道（P-RLS，直径20 ～ 25 μm），在某些生理及病理状态下会开放，导致在cTTE过程中出现少量的P-RLS，多发生于右心出现微气泡的8个心动周期之后［17］。因此，cTTE在检查过程中，对于较晚出现的左心少量微气泡，可加做几次咳嗽动作后继续观察，判断微气泡是否来自心房水平分流导致。
在cTTE的检查过程中，充分且有效的激发动作对显示PFO处的RLS是必要的。Valsalva动作是目前cTTE检查中最为常用的激发动作，是指在正常或深吸气状态下关闭声门用力持续做呼气动作，此时升高的右心房压使PFO得以开放［18］。本研究中，Valsalva动作的操作需要在检查前指导受检患儿反复练习以达到理想效果，对大龄儿童的RLS检出十分有效。对于配合能力差的低龄儿童，本研究使用反复用力咳嗽动作代替。有研究表明，咳嗽动作与Valsalva动作对PFO-RLS分流的检出效果相当，且易重复，可一定程度上作为替代激发动作应用［19］。4岁以下患儿通常难以配合激发动作，并且目前国内外不推荐对幼儿进行cTTE检查以排除PFO，因此在实际临床工作中不常规对4岁以下患儿行cTTE检查。本研究中共有11例受检患儿在4岁以下，均因反复发绀、低氧血症或其他影像学检查提示存在肺动静脉瘘可能而行cTTE排除肺动静脉瘘，最终有1例确诊。
为了尽可能避免cTTE相关并发症的发生，之后本研究根据儿童特点改进了cTTE检查的纳入标准及操作流程，主要包括：（1）严格筛选受检者，除cTTE禁忌证之外，将近期存在呼吸道疾病（肺炎、支气管炎、哮喘等）及先天性肺部发育异常者剔除；（2）减少声学造影剂中空气所占比例（空气:生理盐水由1:9减少至1:19），注射前充分振荡混匀，保证无大的、未溶解气泡注入静脉。另外，为了降低受检儿童对cTTE检查的紧张恐惧感以获得更好的配合度，本研究未在儿童中使用加入静脉血的改良版声学造影剂；（3）减少检查过程中声学造影剂的注射次数，基本保证一次完整cTTE检查中只推注一次；（4）检查过程中及结束后安排专业护理人员严密观察，发现异常及时处理，延长观察时间，结束检查至少15 min后再拔针。改进操作流程后，未再发生先前肺空气栓塞并发症及类似不良反应，但cTTE在儿童中的安全性仍需后续大规模研究进一步评估。
本研究依然存在以下不足之处：（1）本研究中的cTTE阳性从而被临床诊断为PFO的患儿中，只有少部分之后行经皮PFO封堵术及术中TEE检查，导致计算结果时样本量偏少。（2）如前所述，研究早期部分cTTE阳性病例在检查中可能未考虑到生理性肺动静脉通道的因素，被误认为是少量PFO-RLS，从而导致一部分PFO假阳性结果。（3）部分低龄患儿采用咳嗽作为激发动作，导致瞬间的图像切面变化较大，可能影响对随后出现的左心微气泡的观察，对一些少量RLS的评估易造成误差。（4）未在cTTE激发试验过程中进行右心房压力及肺毛细血管楔压（代表左心房压）的评估，无法直接在数据上体现不同激发试验在儿童中的实际效果，存在一定局限性。
综上所述，cTTE对儿童PFO的准确筛查，在患儿后续的诊疗中发挥了不可或缺的作用，心内和心外不同病因引起的RLS的定性诊断及定量评估对临床有着至关重要的参考价值。右心声学造影在儿科疾病中有着广泛的应用前景，规范的操作方法、诊断要点及安全性防范需要注意和推广，大范围的普及还需今后进一步的经验积累。