Diagnostic value of echocardiography in cardiac amyloidosis in multiple myeloma

Hui Chen; Jing Yao; Ning Zhang; Lei Liu; Xiuling Ma; Xiaoxian Wang; Aijuan Fang; Jingjing Guan

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.10.003

Chinese Journal of Medical Ultrasound (Electronic Edition) >

2024 , Vol. 21 >Issue 10: 943 - 949

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.10.003

Cardiovascular Ultrasound

Diagnostic value of echocardiography in cardiac amyloidosis in multiple myeloma

Hui Chen ¹ ,
Jing Yao ¹ ,
Ning Zhang ¹ ,
Lei Liu ¹ ,
Xiuling Ma ¹ ,
Xiaoxian Wang ¹ ,
Aijuan Fang ^,¹^,^† ,
Jingjing Guan ¹

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1.Department of Ultrasound Medicine， Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing 210008， China

Received date: 2024-09-03

Online published: 2024-12-23

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Abstract

Objective

To preliminarily investigate the diagnostic value of echocardiography in multiple myeloma （MM） combined with cardiac amyloidosis （CA） by analyzing echocardiographic parameters retrospectively， in order to provide a clinical basis for early diagnosis of MM combined with CA.

Methods

A total of 93 patients who were diagnosed with MM from January 2015 to June 2024 at Nanjing Drum Tower Hospital and had complete echocardiographic data were selected， including 61 cases with MM alone （control group） and 32 cases with MM combined with CA （case group）. Routine echocardiographic parameters and echocardiographic strain parameters were compared between the two groups. Echocardiographic parameters of MM combined with CA were assessed using univariate Logistic regression analysis， and the correlation between serum brain natriuretic peptide （BNP） and echocardiographic parameters in the case group was evaluated using Pearson's analysis.

Results

Compared with the control group， the echocardiographic parameters left atrial diameter （LAD）， left ventricular wall thickness， relative ventricular wall thickness （RWT），E/e'， apical sparing ratio （ASR）， septal apical-septal basal ratio （SAB）， and left ventricular ejection fractionto-strain ratio （EFSR） were significantly higher in the case group， and the left ventricular ejection fraction（LVEF） and left ventricular global longitudinal strain （GLS） were significantly lower in the case group （P＜0.05 for all）.Univariate Logistic regression analysis showed that LAD， left ventricular wall thickness， RWT， E/e'，LVEF， GLS， ASR， SAB， and EFSR were factors significantly associated with CA in MM （P＜0.05 for all）.Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis showed that the area under the ROC curve values of RWT， LVEF， GLS， ASR SAB， and EFSR parameters for predicting MM combined with CA were 0.754，0.709， 0.824， 0.724， 0.66， and 0.821， respectively （P＜0.05）， their specificity ranged from 82.0% to 95.1%，and their sensitivity ranged from 50.0% to 68.8%， with the predictive efficacy of GLS and EFSR being better than that of other parameters. Compared with the control group， serum BNP level was significantly higher in the case group （P=0.007）. There were two cases of electrocardiograms suggesting low voltage in limb leads and/or poor R-wave increment in leads V₁～V₃ in the control group， and 15 cases in the case group， with a statistically significant difference between the two groups （P＜0.001）. Correlation analysis showed that LVEF was negatively correlated with serum BNP in the case group （P＜0.001）， and the strain parameters GLS， ASR， SAB， and EFSR were positively correlated with serum BNP （r = 0.666， 0.633， 0.396， and 0.609，respectively； P＜0.05 for all）.

Conclusion

Echocardiography can be used to assess the degree of cardiac function impairment in MM combined with CA and has appreciated diagnostic value in predicting this condition， especially the strain parameters GLS and EFSR， which can improve the early diagnostic efficacy of MM combined with CA and provide a more reliable basis for clinical diagnosis and treatment.

Key words： Multiple myeloma; Cardiac amyloidosis; Echocardiography

Cite this article

Hui Chen , Jing Yao , Ning Zhang , Lei Liu , Xiuling Ma , Xiaoxian Wang , Aijuan Fang , Jingjing Guan . Diagnostic value of echocardiography in cardiac amyloidosis in multiple myeloma[J]. Chinese Journal of Medical Ultrasound (Electronic Edition), 2024 , 21(10) : 943 -949 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.10.003

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中存在异常克隆的浆细胞不受控制地生长，导致破坏性骨病变，常伴有血或尿中出现大量单克隆免疫球蛋白或轻链。临床上10% ～ 15%的MM可发生免疫球蛋白轻链的错误折叠而引起淀粉样变性^［1-3］。淀粉样物质沉积于心脏细胞间质中，将影响心肌收缩及舒张功能，终末期往往会出现进行性的心力衰竭、恶性心律失常甚至猝死等，这种浸润性心脏病称心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）^［4］。CA在MM人群中发病率较高，但早期缺乏特异性临床表现导致诊断困难，心内膜下心肌组织活检仍是确诊的金标准。但心内膜活检存在操作困难、并发症高及检出率低等弊端。超声心动图安全无创、便捷易操作，不仅能评估心脏结构及功能，而且可以对CA进行初步诊断，以及确诊典型的CA病例，在CA诊断中逐渐发挥重要的作用^［5］。CA在超声心动图中多表现为心肌增厚及舒张功能受损而左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）保留等特征^［6］。二维斑点追踪（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）技术可早期敏感地评估心肌运动及左心室收缩功能受损情况，其中左心室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）及心尖应变保留率（apical sparing ratio，ASR）等指标常被用于辅助诊断CA^［7-8］。本研究旨在回顾性分析超声心动图参数，初步探讨MM合并CA时超声心动图的声像特点，为临床早期诊断MM合并CA提供依据。

资料与方法

一、对象

回顾性选取2015年1月至2024年6月南京鼓楼医院血液科确诊为MM并具有完整超声心动图资料者共93例，其中MM者61例为对照组，MM合并CA者32例为病例组。纳入标准：（1）MM诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》^［3］诊断标准，CA诊断符合心内膜心肌活检证实淀粉样变性或超声心动图提示存在心肌淀粉样变性的证据且除心脏以外的其他部位经病理活检证实淀粉样变性；（2）有完整的超声心动图常规及应变参数。排除标准：（1）严重心脏瓣膜疾病（如风湿性心脏瓣膜病、二尖瓣脱垂）、冠心病及其他疾病（如糖尿病、肺心病）导致的心脏器质性改变；（2）声窗受限透声差或者资料不完整者。本研究经南京鼓楼医院医学伦理委员会审批通过（批件号：2024-JS-54）。

二、仪器与方法

1.超声心动图检查：使用GE Vivid E95或金标E95彩色多普勒超声诊断仪，M5Sc探头，频率1～5 MHz；配备Echo PAC脱机分析软件。患者于平静状态下取左侧卧位，连接同步心电图，选取心脏常规标准切面，测量左心室舒张末内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVDd）、左心室收缩末内径（left ventricular end-systolic dimension，LVDs）、左心房内径（left atrial diameter，LAD），二尖瓣血流频谱及二尖瓣环组织多普勒；应用双平面Simpson法测量LVEF；采集并留存连续3个心动周期的心尖四腔、三腔、两腔心切面动态视频，左心室暴露清晰，各节段内膜在成像视野内；以上操作均由高年资心脏超声医师完成。

2.超声图像分析：将获取的动态图像导入Echo PAC204超声工作站（GE公司）脱机分析软件，软件自动跟踪心内膜的轮廓，覆盖整个左心室壁的心肌厚度，自动勾画感兴趣区，追踪不满意节段进行手动调整或者重新选择切面，获得左心室GLS及各基底段、中间段、心尖段纵向应变（longitudinal strain，LS）参数，形成牛眼图（图1），并计算ASR=心尖段平均LS/（基底段平均LS+中间段平均LS），室间隔应变比值（septal apical-septal basal ratio，SAB）=室间隔心尖段LS/室间隔基底段LS，左心室射血分数应变比值（left ventricular ejection fraction-to-strain ratio，EFSR）=LVEF/GLS。以上操作均由 1名经过图像分析培训的高年资心脏超声医师完成，所有参数均重复测量3次取平均值。

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图1 左心室纵向应变牛眼图。图a为多发性骨髓瘤患者；图b为多发性骨髓瘤合并心脏淀粉样变患者

3.临床资料收集：记录患者临床资料，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、血清脑钠肽、心电图等。

三、统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用

表示，组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例（%）表示。采用单因素Logistic回归分析MM与MM合并CA存在差异的超声心动图参数。绘制ROC曲线分析超声心动图参数对MM合并CA的诊断效能。超声心动图参数与血清脑钠肽之间的相关性分析采用Pearson分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、病例组与对照组基线资料比较

纳入研究对象93例，对照组61例，病例组32例（其中心内膜心肌活检证实CA者8例，超声心动图提示CA证据且除心脏以外的其他部位经病理活检证实CA者24例）。2组间年龄、性别、BMI差异无统计学意义（P均＞0.05）。病例组血清脑钠肽水平高于对照组，差异有统计学意义（P=0.007）。对照组心电图提示肢体导联低电压和（或）V₁～V₃导联R波递增不良者2例，病例组中15例，2组间差异有统计学意义（P＜0.001，表1）。

表1 病例组与对照组基线资料比较

组别	例数	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	性别［男性，例（%）］	BMI（kg/m²， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	血清BNP［pg/ml，M（P₂₅，P₇₅）］	心电图改变［例（%）］
对照组	61	63.08±10.38	32（52.50）	23.18±3.33	47.10（23.40，100.50）	2（3.30）
病例组	32	59.94±11.06	22（68.70）	22.96±2.89	313.00（78.95，565.75）	15（46.90）
统计值		t=1.330	χ²=2.228	t=0.306	Z=-3.950	χ²=26.705
P值		0.189	0.130	0.760	0.007	＜0.001

二、病例组与对照组超声心动图常规参数比较

病例组LAD、室间隔舒张末厚度（interventricular septal thickness at end-diastole，IVSTd）、左心室后壁舒张末厚度（left ventricular posterior wall thickness at end-diastole，LVPWTd）、相对室壁厚度（relative wall thickness，RWT）（2倍左心室后壁/LVDd）及E/e'值均大于对照组，LVEF低于对照组，2组间差异均有统计学意义（P均＜0.05）；2组间LVDd及LVDs差异无统计学意义（表2）。

表2 病例组与对照组超声心动图常规参数比较（）

组别	例数	LVDd（mm）	LVDs（mm）	LAD（mm）	IVSTd（mm）	LVPWTd（mm）	RWT	E/e'	LVEF（%）
对照组	61	48.98±4.14	32.70±3.13	37.08±4.56	9.14±1.31	9.01±1.15	0.37±0.05	9.93±3.19	61.74±2.63
病例组	32	47.41±3.64	32.82±3.15	39.91±5.68	11.79±3.27	11.37±2.69	0.48±0.13	17.88±8.81	58.21±5.83
t值		1.815	-0.169	0.335	-5.545	-5.932	-6.187	-6.322	4.021
P值		0.073	0.866	0.011	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

三、病例组与对照组超声心动图应变参数比较

病例组GLS低于对照组，ASR、SAB、EFSR均高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表3）。

表3 病例组与对照组超声心动图应变参数比较（）

组别	例数	GLS	ASR	SAB	EFSR
对照组	61	-19.18±2.56	0.63±0.11	1.97±0.98	3.27±0.43
病例组	32	-14.51±4.50	0.78±0.25	3.56±2.73	4.39±1.36
t值		-6.381	-4.218	-2.118	-5.904
P值		＜0.001	＜0.001	0.037	＜0.001

四、MM合并CA的单因素Logistic回归分析及ROC曲线

单因素Logistic回归分析显示LAD、IVSTd、LVPWTd、RWT、E/e'、LVEF、GLS、ASR、SAB及EFSR是评估MM是否合并CA的相关因素，单因素分析结果有统计学意义（P均＜0.05）。

ROC曲线显示，RWT、LVEF、GLS、ASR、SAB及EFSR参数预测MM合并CA的ROC曲线下面积分别为0.754、0.709、0.824、0.724、0.661、0.821（P均＜0.05），特异度为82.0%～95.1%，敏感度为50.0%～68.8%（表4～5，图2）。

表4 超声心动图参数单因素Logistic回归分析

参数	β	E	Wald	自由度	P值	OR值	95%CI
LVDd	-0.108	0.061	3.314	1	0.077	0.897	0.796～1.102
LAD	0.115	0.047	5.898	1	0.015	1.122	1.022～1.231
IVSTd	0.546	0.133	16.954	1	＜0.001	1.726	1.331～2.239
LVPWTd	0.642	0.151	18.205	1	＜0.001	1.901	1.415～2.553
RWT	14.703	3.475	17.907	1	＜0.001	2429356	2678.8～2.2×10⁹
E/e'	0.207	0.047	19.233	1	＜0.001	1.230	1.121～1.350
LVEF	-0.253	0.083	9.295	1	0.002	0.777	0.660～0.914
GLS	0.440	0.105	17.606	1	＜0.001	1.552	1.264～1.906
ASR	6.401	1.936	10.927	1	0.001	602.376	13.540～26798
SAB	0.432	0.199	4.735	1	0.030	1.541	1.044～2.274
EFSR	2.200	0.581	14.318	1	＜0.001	9.028	2.888～28.220

表5 超声心动图相关参数诊断MM合并CA的效能分析

参数	截断值	敏感度（%）	特异度（%）	ROC曲线下面积	P值	95%CI
LVEF	59.5%	50.0	90.1	0.709	0.001	0.593～0.825
RWT	0.46	56.3	95.1	0.754	＜0.001	0.635～0.874
GLS	-16.4%	68.8	90.2	0.824	＜0.001	0.722～0.925
ASR	0.72	56.3	83.6	0.724	＜0.001	0.610～0.839
SAB	2.34	50.0	82.0	0.661	0.011	0.538～0.783
EFSR	3.77	65.6	93.4	0.821	＜0.001	0.723～0.919

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图2 超声心动图相关参数诊断多发性骨髓瘤合并心脏淀粉样变性的ROC曲线

五、相关性分析

病例组相关性分析显示，超声心动图常规参数IVSTd、LVPWTd、RWT、LAD、E/e'与血清脑钠肽均呈正相关（r=0.728、0.710、0.726、0.628、0.527，P＜0.001、＜0.001、＜0.001、＜0.001、=0.002）；LVEF与血清脑钠肽呈负相关（r=-0.679，P＜0.001），超声心动图应变指标GLS、ASR、SAB及EFSR与血清脑钠肽均呈正相关（r=0.666、0.633、0.396、0.609，P＜0.001、＜0.001、=0.025、＜0.001）。

讨论

MM是一种浆细胞在骨髓中恶性增殖的疾病，产生的单克隆免疫球蛋白或轻链常会导致累及的器官发生进行性损伤，当这类蛋白错误折叠形成淀粉样物质在心肌细胞内沉积时，可影响微血管功能及心肌细胞重构，影响心房结构功能及降低左心室心肌顺应性。发生CA时，超声心动图多表现为室壁厚度增厚、舒张功能减退而往往LVEF保留^［9-11］。在CA的诊断中，LVEF和室壁厚度是评估心脏功能的重要超声心动图传统参数，但在早期预测CA方面的作用有限。近年来，二维斑点成像技术的引入，特别是左心室GLS为CA的早期诊断提供了新的可能性。研究表明，GLS在检测心肌纤维化和功能障碍方面具有较高的敏感度^［12］，GLS结合“心尖保留”成像特点在诊断CA方面发挥着重要的作用^{［7-8，13-14］}。然而，关于应变参数在不同类型心肌病中的诊断特异度和诊断效能，学术界尚未完全统一，最近一项多中心研究探讨了GLS受损伴“心尖保留”这一模式诊断CA的准确性，结果显示“心尖保留”未被证明是准确识别CA的特异性超声心动图成像特点^［15］。鉴于这些争论，本研究不仅创新地细化分析了93例MM患者的特定应变参数，通过 GLS和EFSR等指标显示MM合并CA患者中的独特成像特征，而且较为系统性地初步探索了超声心动图应变参数（如GLS和EFSR）在MM这一特殊人群中对CA的诊断效能，结果显示应变参数在MM合并CA的早期识别中具有较好的敏感度和特异度，为临床早期诊断提供了实用化方案。

本研究中病例组舒张功能相关参数包括左心室壁厚度（IVSTd及LVPWTd）、LAD及E/e'比值均较高，提示病例组心脏舒张功能受损加重，与之前研究中的CA超声成像特点符合。虽然2组均表现为LVEF保留，但病例组LVEF绝对值相对更低，分析其原因可能为尽管两者在射血分数方面均未明显下降，但是MM合并CA的患者临床病情往往更重，治疗上药物剂量及种类也会更多，这些都会影响心脏的收缩功能；而且评价心脏收缩功能的更敏感指标血清脑钠肽及左心室GLS也证明了这一点，与对照组比较，病例组血清脑钠肽及GLS表现为异常水平，即病例组血清脑钠肽增高（P=0.007）且GLS绝对值降低（P＜0.001）。

尽管存在争议，但是超声心动图应变参数在CA中的诊断作用是毋庸置疑的，之前的研究多数是针对心肌肥厚或者健康人群等，而本研究对这些参数在MM患者人群中的作用做出了新的探索。美国心脏核医学学会牵头发表的关于CA多模态诊断的专家共识中推荐RWT可作为诊断CA的指标之一，其诊断阈值为＞0.42 ^［16］，本研究结果显示，病例组RWT明显高于对照组（P＜0.001），且MM人群中RWT预测是否合并CA的ROC曲线下面积为0.754，其具有较高的特异度（95%），诊断截断值为0.46，与既往研究结果相似。早期研究表明，GLS不仅可以用于评估CA的预后^［12］，而且GLS降低结合应变图的相对“心尖保留”成像模式有助于诊断未分化的左心室肥厚，预测CA的敏感度及特异度分别达93%和82%^［7］。随后，相对区域应变比（relative regional strain ratio，RRSR）作为“心尖保留”的定量指标被提出，可以作为CA的有效评价指标^［8，13］；SAB与RRSR的意义相似，其截断值为＞2.9，敏感度为0.67，特异度为0.77^［14］。此外，Pagourelias等^［17］提出EFSR也可以在心肌肥厚患者中筛查CA，该指数＞4.1时显示出良好的CA鉴别能力，其ROC曲线下面积达0.95，敏感度优于RRSR指标。本研究回顾性分析了2组的应变参数，结果显示病例组GLS明显降低，ASR及SAB均较对照组更高，提示病例组更倾向于“心尖保留”的成像特点。既往研究中以RRSR＞1为截断值^［13］，但是在本研究中病例组ASR＞1的比例较低，仅16%（5例），而且ASR诊断CA的截断值为0.72，与既往研究不相符，分析原因可能是MM作为特殊人群，与整体人群相比，发生CA的概率较高，导致临床医师会主动加强对这类患者的临床随访（如本中心对MM患者会常规进行斑点追踪超声心动图检查），更多的患者能够在CA的早期得到诊断，中晚期CA患者占比相对减少，从而使得“心尖保留”成像特点有减弱，CA截断值减小。此外，本研究中也引用了EFSR这个指标，结果显示病例组不仅有更高的EFSR （P＜0.001），而且在诊断效能上优于ASR（ROC曲线下面积 0.82 vs 0.72），且具有较高的敏感度及特异度（65.6% vs 56.3%，93.4% vs 83.6%），与既往研究结果一致。通过单因素Logistic回归分析和ROC曲线评估，本研究发现LVEF、室壁厚度、RWT以及GLS、ASR、SAB、EFSR等参数在MM合并CA的诊断中均表现出一定的诊断效能。其中，GLS和EFSR的诊断效能尤为突出，ROC曲线下面积分别达到0.824和0.821。尽管ASR和SAB的效能略低（分别为0.724和0.661），但在评估心尖和室间隔的应变特征时仍提供了重要的补充信息。临床上常以生物标记物血清脑钠肽作为评估患者心肌损害的指标，本研究将血清脑钠肽与病例组超声心动图应变参数GLS、ASR、SAB及EFSR进行相关性分析，显示血清脑钠肽与GLS、ASR及EFSR呈正相关，提示应变的相关参数可以反映病例组的心脏功能受损严重程度，即心脏功能受损越重，GLS应变绝对值越低，ASR、SAB及EFSR值越高。

本研究存在一定的局限性：（1）为回顾性研究，部分超声图像质量差及操作者间的差异性可能影响参数的测定；（2）样本量小，未能排除多参数之间的混杂效应，对结果可能显示不足，未来的研究将进一步扩大样本量，并结合其他影像学和生物标志物，以提高诊断的准确性和可靠性。

综上所述，本研究通过详细分析超声心动图的相关参数，特别是应变参数，不仅发现MM合并CA的超声心动图成像特征，而且揭示了其在MM合并CA患者中的诊断价值，特别是GLS及EFSR指标，可以提高对MM合并CA的诊断效能，这些发现不仅为临床提供了新的诊断视角，还为未来研究提供了坚实的基础，拓展了超声心动图在复杂心肌病变中的应用。

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