一、IMSD的诊疗
IMSD的现有治疗手段主要包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、系统性免疫抑制剂等药物治疗以及紫外线光疗。近年来，随着对疾病机制研究的不断深入，人们发现IMSD的免疫致病机制存在部分重叠，多与T细胞介导的炎症相关，并涉及白介素等细胞因子及Janus激酶（Janus kinase，JAK）家族等炎症信号通路小分子。因而，针对这些机制，一系列生物制剂和小分子药物逐渐研发并获批用于临床，使治疗模式逐渐向精准化方向转变［6］。然而，鉴于昂贵的治疗费用及患者间临床表现及治疗应答的异质性，人们亟需对IMSD进行精确的纵向评估，以期实现有效的早期干预和精准管理：治疗前预判治疗应答，治疗中反馈疗效，治疗后长期监测。
二、IMSD的评估手段
当前医师多依据基于临床表现及病史的临床评分对IMSD进行诊断和评估，但这些方法过度依赖医师肉眼观察和患者主观叙述，具有强烈的主观性和模糊性，无法满足精准诊疗的需求。近年来，影像学等客观评估方法逐渐走向一线，主要包括皮肤镜、光学相干层析成像、反射式共聚焦激光扫描显微镜和皮肤超声。皮肤镜通过放大图像并消除表面反光，能更清晰地显示表皮结构和浅层血管，在色素性皮肤病诊断与评估中具有优势。光学相干层析成像能够显示表皮真皮交界带，主要提供表皮及真皮形态结构改变的信息，动态光学相干层析成像能够显示皮肤内的血管，但由于轴向伪影较强，主要提供冠状面的血流分布图［7］。反射式共聚焦激光扫描显微镜能达到亚细胞的分辨率，提供与组织病理学对应的皮肤微观结构信息。然而，上述光学成像技术的穿透深度通常仅限于表皮和真皮浅层，难以显示全层皮肤结构。皮肤超声具有较强的组织穿透能力，能够显示皮肤各层的形态结构改变并提供血流信息，但其空间分辨率相对较低。
由上可知，常见的皮肤影像技术难以兼顾分辨率和穿透力，并且无法进行功能评估。作为一种兼具深层组织穿透能力与优异空间分辨率的无创功能性影像学技术，光声成像突破了传统光学成像在组织穿透深度上的局限，同时在空间分辨率上优于超声成像。因此，光声成像在IMSD的纵向管理上存在潜在的价值，相关研究不断推陈出新。
三、光声成像技术原理及分类
光声成像已在乳腺肿瘤、黑色素瘤、炎症性肠病、淋巴水肿和关节炎等疾病的诊断与研究中得到广泛应用［8］。该技术基于热弹性效应：当短脉冲激光照射组织时，内部发色团（如黑色素、血红蛋白等）吸收光能并产生瞬时热膨胀，其所激发的超声信号被超声换能器捕捉并记录。经光谱解混等算法处理后，可显示黑色素、血红蛋白、胶原蛋白及脂质等物质在图像上的分布，实现形态和功能成像。
其配置可分为三类：光声断层扫描（photoacoustic tomography，PAT）、光声介观成像（photoacoustic mesoscopy，PAMes）和光声显微镜系统（photoacoustic microscopy，PAM）。其中，PAM根据聚焦方式可分为光学聚焦的OR-PAM（optical resolution-PAM）和声学聚焦的AR-PAM（acoustic resolution-PAM）。在光学介观成像设备中，光栅扫描光声介观成像（raster-scan optoacoustic mesoscopy，RSOM）应用最为广泛。其中，RSOM以数十兆赫兹至上百兆赫兹的宽频带为特色，能够同时分辨毛细血管和较大的真皮血管，最适用于临床皮肤研究［7］。
四、光声成像在IMSD中的应用优势
多数IMSD病因未明，但皮肤固有免疫、获得性免疫及表皮角化等因素在其中发挥重要作用。皮肤炎症早期即出现血管的扩张、血管通透性增加及炎细胞募集，血管内皮生长因子及其受体等促血管生成介质在免疫细胞（如T细胞）及促炎细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子）的作用下基因表达上调，促进新生血管生成［9］。因此，血管的结构和功能变化是皮肤炎症的重要标志，通常与疾病进展密切相关。而光声成像恰恰能在皮肤血管的形态、数量及功能上给予临床提示。此外，在银屑病、湿疹等皮肤角化异常的IMSD中，均存在角质形成细胞增殖及分化异常，角质形成细胞既是皮肤重要的免疫效应细胞，分泌细胞因子与其他免疫细胞协同维持炎症反应，又是免疫反应的靶细胞，与表皮角化异常直接相关。在皮肤光声图像上能够直观地显示皮肤各层厚度，为表皮角化情况提供准确信息。再者，黑素细胞在免疫炎症作用下可出现损伤或数量改变，造成局部的色素沉着或色素缺失。光声成像能显示黑色素在皮肤内的分布，更全面地显示炎症相关的色素改变。鉴于这些优势，光声成像在IMSD的评估中更具适用性，可为临床提供丰富的多维度信息，辅助诊疗流程。
五、光声成像在IMSD诊疗中的具体应用
（一）诊断及评估中的应用
1.银屑病：银屑病是以皮肤局限或广泛分布的鳞屑性红斑为主要临床表现的慢性系统性炎症性疾病，现有评估方法多集中于皮损外观观察，缺乏对皮肤层形态和血管改变的量化分析，光声成像可清晰显示银屑病患者皮肤表皮的棘层增厚、真皮内毛细血管袢急剧伸长增宽及血管浅丛扩张等特征。研究者可从病变图像中提取表皮厚度、真皮内总血容量、毛细血管袢密度、平均直径及血氧饱和度等定量生物学指标，这些指标在健康人群与银屑病患者间有显著差异［10,11,12］。Aguirre等［11］基于上述指标提出了光声指数（optoacoustic index，OPIND），该指数与银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area severity index，PASI）高度相关。此外，光声成像能够及时反映银屑病患者皮肤层炎症的进展。Li等［12］发现光声成像测得的皮肤血氧饱和度与银屑病患者病情的严重程度呈正相关，即便在严重患者的非皮损区域，也观察到血氧饱和度和总血容量升高，表明光声成像可在皮肤外观出现明显改变前识别皮下病变，有助于早期病情评估。不过，该研究主要依赖临床诊断而非组织病理学验证，研究结论缺乏有力证据支撑。
银屑病可累及关节，临床依据肌肉骨骼炎症症状并结合银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）分类标准（classification criteria for psoriatic arthritis，CASPAR）进行诊断［13］。CASPAR评分中主要的影像学指标为放射学检查中的异常骨化，而患者局部解剖结构破坏和病理骨化往往晚于关节的组织代谢改变，发现时已经发生不可逆的关节损坏。作为一种功能影像学检查，光声成像相比X线检查可更早识别PsA患者［14］。一项横断面研究显示，与健康对照组相比，未累及关节的银屑病患者肌腱附着点的含氧血红蛋白含量和血氧饱和度升高，而PsA患者上述指标升高更为显著。研究者认为这提示局部组织存在高灌注和低代谢状态，可能进一步驱动骨破坏，从而解释代谢改变早于骨结构改变的现象。而局部压痛症状、骨化形成分别对应光声成像下的胶原蛋白减少和脂质成分的增多，这与既往实验室研究所证实的关节炎中新生血管形成、胶原降解和脂肪组织替代的代谢重构过程相符［15］。
总之，在银屑病的诊断评估中，光声成像可灵敏地反映皮肤和关节的结构和代谢改变，及时提示疾病进展，为临床带来便利。
2.特应性皮炎：特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤疾病，属于常见的皮炎湿疹类皮肤病，主要与皮肤屏障功能破坏及免疫系统失调等有关，目前临床主要应用湿疹面积和严重程度指数评分（eczema area and severity index，EASI）和特应性皮炎评分（scoring atopic dermatitis，SCORAD）等评分方法进行病情评估［16］。但这些方法依赖检查者经验，存在观察者间及观察者内差异。光声成像可提供更客观的量化评估手段，用于评价真皮血管和表皮屏障状态，并具有良好的精度和可重复性［17-18］，其中血氧饱和度及总血容量等为炎症相关指标，表皮厚度为表皮屏障功能相关指标。研究者发现这些指标随着病情加重呈上升趋势，而在病情严重的患者中，其非皮损区域的表皮厚度与皮损区域接近，提示该区域可能已存在表皮屏障功能异常，这为临床治疗提供了指导，也进一步说明皮肤屏障破坏在特应性皮炎发病中的重要作用。此外，量化指标便于与计算机辅助技术相结合，已有研究利用光声参数训练人工智能模型，以辅助特应性皮炎的评估［19-20］。因此，光声成像为评估特应性皮炎患者的皮肤炎症及表皮屏障破坏提供了更客观的量化指标，并便于与人工智能技术相结合，更好地评估病情。
雷诺现象常为系统性硬化症的首发症状，但并非其特有表现，临床诊断时需与原发性雷诺现象等疾病进行鉴别。研究表明，早期系统性硬化症患者的血氧饱和度显著低于原发性雷诺现象患者，这提示光声成像在早期鉴别诊断中具有潜力［23］。与健康人群相比，系统性硬化症患者手指部位的含氧血红蛋白值和血氧饱和度普遍明显降低，而皮肤厚度和平均弹性模量则显著增加［24-25］。此外，通过动态试验，皮肤生物指标的前后变化能提示系统性硬化症患者动脉功能的减退。Eisenbrey等［26］应用光声成像分别在冷刺激前及冷刺激后5、15和30 min对系统性硬化症患者和健康对照组的指尖氧合变化进行记录，发现冷刺激后三个时间节点系统性硬化症患者的指尖氧合水平均显著下降；Wilkinson等［27］则通过模拟手指血管闭塞状态，发现系统性硬化症患者在闭塞解除后，手指氧合恢复情况较差。
光声成像通过甲襞微血管的形态学改变及手指皮肤厚度及血氧饱和度等指标变化来辅助早期诊断系统性硬化症，并且借助动态试验显示患者动脉功能减退和微血管调节功能异常，实现系统性硬化症的皮肤形态及功能学诊断。
4.其他疾病：Sujino等［28］应用三维光声成像对多例IMSD进行了初步探索，研究发现白癜风主要表现为黑色素信号的下降，但部分病例真皮浅层血红蛋白信号可增多；紫癜则表现为皮肤血红蛋白信号的减少，这可能与血管壁破裂有关；而结节性多动脉炎网状青斑表现为真皮血管的增多和重塑。特别对于网状青斑这种区域性皮损，传统病理活检仅能反映局部血管壁的增厚和炎性浸润，而三维光声成像能无创地展示其皮下微循环的整体架构，深化了对该病病理生理过程的理解。
斑贴试验常用于诊断接触性皮炎，医师通过视诊及触诊来解读试验结果，这种判读方式具有主观性，且刺激反应及过敏反应均可出现阳性结果，难以区分两者。Hindelang等［29］则首次尝试应用RSOM对斑贴试验结果进行判读，旨在提高判读精度。研究发现虽然两者单位皮肤血容量并没有显著差异，但过敏反应真皮乳头层的毛细血管扩张和迂曲更加明显，具体表现为血管低频与高频信号比值的降低及血管碎片的增多，基于这两个指标开发判别模型可辅助鉴别刺激反应与过敏反应。
这些研究显示光声成像在存在色素改变、血管破裂或血管形态改变的IMSD中具有应用优势，并能够量化斑贴试验结果，辅助接触性皮炎的判断。
（二）治疗中的应用
当下，各类新兴治疗方法相继推出，在这样的背景下，精准的治疗监测方法显得尤为重要，它能够帮助临床医师更有效地对比不同治疗方案。在一项关于银屑病传统治疗和生物制剂治疗的比较研究中，两组治疗均有效，但生物制剂治疗组的光声指标下降幅度更为显著，这客观地证实了生物制剂的疗效［10］。
得益于对皮下血管结构和氧合状态等的评估能力，光声成像能够迅速反映IMSD治疗过程中的病情变化，并定量对比不同治疗方案的疗效，提高了临床效益。
2.治疗剂量的规划：紫外线照射治疗能够诱导T细胞凋亡及抑制促炎细胞因子的表达，广泛用于银屑病及特应性皮炎等炎症性皮肤病的治疗［32］。医师依据最小红斑量（minimal erythema dose， MED）来规划治疗剂量，MED是指在特定光源或特定波段的光线照射下引起照射部位24 h后可察觉红斑的最小照射剂量，该方法的判定主要依赖人眼观察，存在观察者间差异［33］。现有研究验证了光声成像量化MED的可行性。在紫外线照射后，试验者的皮肤出现了血管的募集以及舒张，其血流分数与紫外线剂量近似线性递增关系，这有利于临床医师通过精确的血流分数去确定光疗的紫外线剂量，使治疗更精准［34］。然而，关于量化MED能否带来确切的临床获益，仍需进一步研究验证。
3.外用抗炎类药物的评估：以皮质醇类药物为代表，IMSD常规的皮肤外用类药物主要通过收缩血管及减少增殖反应来达到抗炎效果，因此光声成像可实现这类药物药代动力学的“可视化”。Kim课题组对皮肤外用皮质醇类药物进行了实验室研究，在小鼠皮肤涂抹皮质醇类药物后，使用PAM对其皮肤进行监测。研究过程中，他们发现皮质醇主要引起皮肤毛细血管和小血管的收缩，且不同给药方式的作用层次也存在差异：皮下注射主要作用于真皮网状层，而局部涂抹则主要作用于真皮乳头层和网状层［35］。在另一项实验中，他们依据光声成像数据对0.05%丙酸氯倍他索软膏、0.1%糠酸莫米松软膏、0.1%曲安奈德软膏及1%氢化可的松溶液的起效时间和药物效力展开评价，其结果与既往研究结论一致［36］。与传统通过观察皮肤变白程度的评估方式相比，光声成像可直观呈现外用抗炎药物的作用效果并量化血管收缩程度，为临床精准评估药物疗效提供客观依据，进而指导IMSD皮肤外用抗炎药物的合理应用。
六、光声成像应用于IMSD的临床转化难点
（一）技术局限性
在IMSD的应用中，光声生物指标的敏感性来源于成像精确度，图像质量的下降可能会掩盖细微的病变，影响最终评估结果。影响图像质量的主要因素包括光谱着色效应及运动伪影。
在光声成像过程中，光衰减取决于组织成分，并随着组织深度的增加而增加。因此，光通量在人体组织内的分布是不一致的，即随光穿透人体组织的深度的增加，光声信号的准确度下降，这种现象称为光谱着色，其中的影响因素包括年龄、肤色及低血流灌注状态等［37］。随着肤色的加深，光声成像测得的总血管量显著降低，在较深肤色的Fitzpatrick Ⅳ型和Ⅴ型中，皮肤深丛血管显像困难［38］。Fernandes等［39］证实随皮肤黑色素含量的增加，图像中的杂波伪影增多，在应用短滞后空间相干波束成形技术进行成像后，图像的信噪比得到提高，减少了因肤色带来的成像偏差。而Else等［40］则使用基于梯度上升回归的机器学习解混方法与传统线性解混方法对皮肤黑色素含量不同的小鼠模型进行光声图像的重建，虽有效减少血氧的测量偏倚，但在色素沉着的小鼠皮肤模型中，仍存在对血氧浓度的高估。综上所述，光谱着色效应会导致对肤色较深患者的血管和血氧测量结果产生误差，不利于不同个体或群体间的横向对比，从而影响临床判断的准确性。
目前，多数光声成像设备采用机械扫描方式，因其扫描时间较长，在图像重建过程中易产生运动伪影，这一问题在胸、腹等受呼吸运动影响显著的部位尤为突出。针对此问题，研究者普遍采用运动校正算法进行图像重建，但该算法仍无法完全补偿因组织位移对图像质量造成的影响。近来，研究者发现提高扫描速度能够有效应对这个问题，其中He等［41］提高成像速度的同时在成像过程中嘱患者屏气，在保持图像质量的同时减少了运动伪影；Huynh等［42］则设计了一款基于法布里-珀罗传感器的新型三维光声扫描仪，该设备通过并行化传感读数、提高激光脉冲重复频率及采用压缩传感技术，将扫描时间从数分钟缩短至数秒甚至几百毫秒，在显著提高扫描速度的同时，保持了高分辨率。这些新近研发的高速成像设备虽能有效应对这种情况，但这种技术是否能够在不同地区以及不同设备中普及，依旧是待解决的问题。
（二）技术难点及经济成本
综上可知，皮肤毛细血管的改变是IMSD的重要特征，因此在评估过程中需要分辨率及准确性优异的成像设备。获得高质量图像的基础在于高性能的光学与声学元件以及先进的图像处理技术，同时还需平衡激光强度与生物安全性要求。这些技术难点导致光声成像设备目前多局限于实验室环境，在医疗机构的引进和推广面临困难。高精尖技术一方面难以在不同机构乃至区域间实现共享，另一方面也意味着高昂的经济成本，这也是医疗机构引进该技术的主要障碍。现有研究已在尝试降低设备成本，例如采用更经济的LED光源替代传统激光器，或提出将光声成像组件集成到现有医学超声设备中的方案。然而，这些改进能否在保持原有图像质量和临床效益的前提下实现，尚需后续更多的数据验证。
（三）诊断标准的缺乏
基于现有研究，光声成像在IMSD的应用缺乏诊断标准，主要涉及以下几点：（1）现有的光声设备在装置设计、参数设定等方面存在较大差异，尚未形成统一的设备配置标准，导致不同设备采集的数据难以进行有效对比；（2）针对同一种IMSD，不同研究团队使用的诊断指标不一致。尽管观察到的影像学特征可能存在共性，但从图像中提取和分析的特征参数各不相同；（3）现有研究多为探索性研究，样本量普遍较小，部分研究甚至以健康人群或小鼠模型为对象。光声成像在IMSD中的具体临床效益，有待未来通过设计严谨、程序完备的大规模临床试验加以验证；（4）个别研究的结论与其他研究不一致［43］，这可能与数据重建方式和特征提取方法的差异相关，但也说明现有试验结论尚需后续复现及验证。
研究人员及相关从业者对光声成像现有临床转化难点进行了反思，2023年国际光声标准化联盟公布了光声成像临床转化的部署，涵盖数据管理、标准制定、测试模型及方法和临床应用四个方面，以期推动光声设备标准化及商业化［8］。同时，研究者也倡议让更多临床医师参与早期研发过程，以确保技术突破能够切实满足实际临床需求。
七、小结
光声成像作为一种新兴的生物医学成像技术，能够对皮肤组织进行高分辨率、深层次成像，探测炎症部位的生理与病理变化，在IMSD的诊疗领域展现出广阔的应用前景。当前，光声成像在多种IMSD中的研究仍处于早期阶段，其在疾病免疫病理机制与临床诊疗中的具体优势和局限性有待更多研究来验证。未来需要多行业人员共同努力，一方面不断改进硬件软件，优化图像质量，另一方面加强医工合作，扩大研究规模，为临床决策提供确切有力的数据支持，推动该技术在IMSD诊疗领域的广泛应用。