影像及影像组学评价肝细胞癌微血管侵犯的应用现状

梁梓南; 杨薇

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2022.09.023

中华医学超声杂志（电子版） >

2022 , Vol. 19 >Issue 09: 1003 - 1007

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2022.09.023

综述

影像及影像组学评价肝细胞癌微血管侵犯的应用现状

梁梓南 ¹ ,
杨薇 ^,¹^,^†

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^1.100089　北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所超声科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

杨薇，Email：13681408183@163.com

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2020-11-27

网络出版日期: 2022-11-03

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Current status and future prospective of imaging and radiomics in evaluating microvascular invasion in hepatocellular carcinoma

Zinan Liang ¹ ,
Wei Yang ^,¹

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Received date: 2020-11-27

Online published: 2022-11-03

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本文引用格式

梁梓南 , 杨薇 . 影像及影像组学评价肝细胞癌微血管侵犯的应用现状[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2022 , 19(09) : 1003 -1007 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2022.09.023

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝原发恶性肿瘤，全球发病率位于新发肿瘤的第6位，死亡数位于第3位^［1］。影像学方法的进展使早期HCC的检出率增加，尽管手术切除、局部消融和综合治疗方案不断优化，以及分子靶向治疗药物相继问世，但HCC患者的预后仍然较差^［2］。大约70%的HCC患者在治愈性肝切除术后5年内复发^［3］。HCC复发率高低与HCC患者肝内转移及微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）具有显著相关性^{［4, 5］}。有文献报道，HCC MVI使肿瘤的复发风险增加4.4倍^［6］。HCC MVI的发生率为15.0%~57.1%^［7］。MVI是指靠近原发肿瘤的显微血管中存在肿瘤栓子，多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支（含肿瘤包膜内血管），这与门静脉血流动力学紊乱成为HCC主要的荷瘤血管有关^{［8, 9, 10］}。若能在术前诊断是否存在MVI，则有助于选择合适的治疗方案及预测治疗效果。影像学检查手段的不断发展和完善以及影像组学的广泛应用，使术前预测MVI成为可能。对于无手术禁忌的HCC MVI阳性患者，在治疗上需要扩大手术切除范围并增加辅助治疗^［11］。

一、HCC MVI概述

我国原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）首次提出MVI（也称微血管癌栓）的概念，其是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，并对组织切片中的MVI进行计数和风险分级，M0：未发现MVI；M1（低危组）：≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织区域（≤1 cm）；M2（高危组）：＞5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织区域（＞1 cm）^［12］。MVI是癌细胞在局部逐步破坏周围组织结构的一个过程，具体为癌细胞克隆增生、浸润周围基质和血管壁、破坏内皮细胞、侵入微血管腔、形成微癌栓、癌栓增大、脱落、转移等步骤^［13］（图1）。Onaca等^［14］发现在来自57个中心的902例HCC肝移植患者中，MVI的发生率为22.1%~23.8%。HCC中MVI的出现常与高组织学分级、较大的肿瘤以及血清甲胎蛋白和异常凝血酶原升高有关^{［15, 16, 17］}。Pawlik等^［17］进行的一项纳入1073例患者的多中心研究表明，随着肿瘤大小的增加，MVI发生的风险增加，在小HCC患者中MVI同样有发生风险。

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图1 微血管侵犯形成过程示意图。图a示癌细胞增生，图b示浸润周围基质和血管壁、破坏内皮细胞，图c示微血管血栓形成，图d示癌栓增大、脱落、转移

对于可手术的HCC，复发和转移是预后不良的主要因素，HCC切除2年内的早期复发，常由于残余肿瘤的肝内转移，特别是发生MVI和卫星灶，决定了原发肿瘤的侵袭性^［7］。因此，MVI是HCC术后复发的重要预测指标，也是术后抗复发治疗的重要病理学指征。有学者认为MVI是HCC发生肝内或全身转移的第一步^［18］。Mazzaferro等^［16］分析了1556例符合米兰标准的HCC肝移植患者，发现无和有MVI患者的5年复发率分别为3.3%和12.8%。与HCC患者治疗后的生存期有关的多种危险因素中，没有任何一种因素足以独立预测预后，因此需要建立合理的预后模型，其中MVI是重要变量。Li等^［19］提出的列线图在HCC患者中显示出良好的生存预测性能，无病生存期和总体生存期的C指数分别为0.76和0.79。

二、MVI的影像及影像组学表现

荷兰学者Lambin等^［20］最早于2012年正式提出影像组学的定义，由Kumar等^［21］以及Mitra和Shankar^［22］进一步完善，其定义为：高通量地、自动地提取和分析CT、MRI、正电子发射成像等医学影像中大量的定量成像特征，通过运用统计学及计算机学习方法，实现肿瘤分割、特征提取与构建肿瘤预测模型，用于疾病的诊疗和预后分析，辅助医师作出准确的诊断。影像组学研究流程包括：图像的获取和重建；图像的分割；图像的特征提取及量化，包括图像密度特征，各种密度值之间的空间关系，纹理异质性模式，肿瘤的形状以及与周围组织的关系；特征选择，根据其与其他特征的独立性、可重复性和在数据上的突出性，确定出最有用的特征；分类与预测，最终目标是通过将影像学特征纳入治疗结果的预测模型中，以提供准确的风险分层，并评估其对常用预测因子的附加价值^{［20，23, 24］}。

在影像组学中，数据处理及人工智能的应用是关键性步骤。当获得大量高质量的数据集，它们便可以用于数据挖掘，该过程可以使用人工智能、机器学习或统计方法，包括有监督的机器学习方法，如神经网络、支持向量机或贝叶斯网络，和无监督的机器学习方法，如主成分分析。目前在影像组学的机器学习方法中，深度学习已成为最先进的机器学习方法之一，并被广泛认可。深度学习是将复杂的多层神经网络体系结构通过输入信息转换为多个抽象级别来自动学习数据^［25］。对于图像中的模式识别任务，深度卷积神经网络是最常用的深度学习网络，它可以通过不断地自主学习提取和选择图像特征并进行预测，从而更全面、深入地挖掘图像中的信息，有较强的针对性^［26］。随着研究进一步发展，其已广泛应用于HCC的研究中。

（一）超声及超声组学

在二维超声图像中HCC通常表现为低回声结节，超声造影通过周围静脉注射微泡造影剂使组织之间的对比度增加，来提高病灶的检出率。超声造影对造影剂的进入和退出进行连续动态观察，且微泡造影剂是进入血管内的，而CT或MRI造影剂会通过血管内皮扩散到肿瘤间质中，所以，超声造影在评估造影剂消退时间方面优于CT或MRI^{［27, 28］}。Zhu等^［29］研究根据超声造影的清除率确定MVI的存在，分析了271例HCC患者，在多变量分析中快速退出、两个或多个肿瘤和肿瘤大小≥5 cm被确定为MVI的独立危险因素，0、1、2或3个预测因子HCC的复发率分别为22.6%，34.7%、57.6%和75.0%。涂海斌^［30］选取233例HCC病例，MVI阳性者85例，MVI阴性者148例，使用超声造影定量分析软件进行分析，当肿瘤最大径超过3.7 cm，造影前后面积差值超过2.195 cm²，并且在门脉期快速消退者，应高度怀疑MVI的存在。

二维超声诊断及超声造影仅能通过观察图像进行诊断，将影像组学与超声诊断结合，通过稀疏表示等计算机算法将图像转换为高通量特征，挖掘患者图像中丰富的纹理信息，以便对图像进行分类，此分析技术已经在早期诊断、预后评估和疾病预测方面取得较好的结果^{［31, 32, 33］}。目前常用支持向量机和留一法交叉验证，前者用于进行数据挖掘；后者是将一个样本作为测试样本，其余所有样本都用作训练集的评估模型。刘桐桐等^［34］用稀疏表示的值将HCC特征量化、排序，采用支持向量机和留一法交叉验证相结合的方式，对提取的特征集进行分类并评估结果，表明HCC的超声图像与MVI以及分化等级之间存在相关性，受试者操作特性曲线下的面积分别达到0.76（MVI）、0.89（肿瘤分化）。Hu等^［35］回顾了482例接受超声造影的HCC患者，分为训练队列（n=341，MVI阳性者占39.9%）和验证队列（n=141，MVI阳性者占41.8%），结合影像评分和临床危险因素（甲胎蛋白和肿瘤大小）建立影像诺模图，应用临床危险因素建立临床诺模图，影像诺模图和临床诺模图曲线下面积分别为0.758、0.674（P＜0.001），验证队列证明了上述结果（0.634 vs 0.731，P=0.015），证明影像学评分和临床因素结合可提高MVI预测效果。Dong等^［36］回顾性研究322例HCC病变，基于特征分级算法和分类器，建立了六个灰阶超声图像特征，以预测HCC患者的MVI状态，总肿瘤区域和肿瘤周围区域特征结合产生总肿瘤和肿瘤周围区域的影像学特征，通过逻辑回归获得了基于甲胎蛋白值的模型，术前超声图像分类为2个阶段：分类器1，MVI阴性和MVI阳性病例，肿瘤区域、肿瘤周围区域和总肿瘤和肿瘤周围区域的曲线下面积值分别为0.708、0.710、0.726；分类器2，将MVI阳性病例分为M1或M2，肿瘤区域的曲线下面积值为0.806，经验证组证实超声特征和甲胎蛋白值结合预测MVI效果最好。近些年一些研究者不仅研究二维超声及超声造影与组学相结合，还探究了很多超声领域的新技术，如加入弹性成像和剪切波黏性成像方式分析病灶质地形成多模态超声分析；根据超声成像原理提取原始射频信号进行数据分析，为组学提供多方面的数据，形成多维立体的数据集，以提高预测的准确性。Yao等^［33］研究了177例肝局灶性病灶患者，每位患者均接受了多模式超声检查，包括灰阶超声、弹性成像和剪切波黏性成像，多模式超声图像结合影像组学建立模型，区分良性和恶性病变的曲线下面积为0.94，MVI预测良恶性的曲线下面积为0.98。Dong等^［37］通过提取HCC 3种原始射频信号的特征，结合稀疏表示方法和支持向量机分类器对HCC中MVI进行预测，最终获得了11个高度相关的影像特征，建立有效的MVI预测模型，其最佳曲线下面积、准确性、敏感度、特异度分别为0.95、92.86%、85.71%和100%，基于原始射频信号的预测模型在MVI预测方面表现出优异的性能。组学的引入大大提高了超声诊断MVI的诊断效能，预测模型的应用提高了MVI的预测能力。

（二）CT及CT组学

CT图像中HCC肿瘤的大小、形态、血供特点以及增强方式可能与MVI的发生有关，综合这些信息可对MVI进行预测。随着多学科研究的发展，将影像与基因、临床资料结合，加入分子生物学信息和个体化信息，运用组学原理可以定量分析预测MVI及患者预后。卢胜云^［38］回顾性分析232例HCC患者的术前CT资料，MVI阳性者90例，MVI阴性者142例，多因素分析显示，肿瘤越大、边界越模糊、假包膜越不完整，发生MVI的可能性越大。当肿瘤最大径≥3.65 cm时，发生MVI的可能性明显增大。CT灌注扫描技术可以对正常肝组织及肿瘤组织的血流供应量进行测定对比。Wu等^［39］利用CT灌注扫描技术，对56例肿瘤≤3 cm的HCC患者进行术前扫描，定量测量肝肿瘤及周边组织肝动脉血流、门静脉血流（portal vein flow，PVF）、灌注指数，并利用软件计算发现，MVI阳性的肿瘤PVF（PVFtumor）、肿瘤与肝组织之间的PVF差异（ΔPVF）和ΔPVF与肝PVF比值（rPVF）明显高于MVI阴性组，PVFtumor、ΔPVF和rPVF可以正确预测MVI的准确性为73.2%、76.8%和83.9%。CT放射基因学技术是一项CT图像与基因放射学相结合的新技术，可以通过图像显示出含有目标基因的肿瘤组织。Banerjee等^［40］从HCC 91个静脉侵犯基因系列中提取特定基因系列，通过基因技术合成为静脉侵犯基因放射学（radiogenomic venous invasion，RVI），RVI是增强CT中MVI的生物标志物，对157例HCC患者进行RVI评估，预测MVI的准确性、敏感度和特异度分别为89%、76%和94%。

Renzulli等^［41］提出的基于影像学特征即内部动脉特征和衰减的晕环与基因表达之间关联的影像基因组算法，称为静脉侵袭的两性状预测因子，用于预测HCC的MVI，140个HCC结节中MVI阳性者为64.3%，肿瘤边缘不光滑，静脉侵袭的两性状预测因子和肿瘤周围增强结合预测MVI的曲线下面积为0.85~0.90。Xu等^［42］回顾性分析495例HCC患者的资料，建立MVI相关的放射学分数（R分数），将R分数、临床因素和影像图像得分整合建立射线图像放射学模型，多元回归分析表明，天门冬氨酸氨基转移酶浓度＞40 U/L、甲胎蛋白浓度＞400 ng/ml、肿瘤边缘不光滑、肝外生长方式、假包膜、肿瘤周围动脉期增强方式、RVI存在和更高的R分数是MVI的独立预测因素，可以识别出88%以上的MVI阳性病例，特异度为76.8%~79.2%。Peng等^［43］将304例HCC患者的CT图像运用影像组学的方法建立预测模型，包括影像组学特征、不光滑的肿瘤边缘、衰减的晕环、肿瘤内动脉特征和甲胎蛋白水平，训练组和验证组对乙型肝炎病毒相关HCC患者的MVI的校准和区分度分别为0.846和0.844。Ma等^［44］研究了157例HCC患者的增强CT图像，从术前CT的动脉相、门静脉相和延迟相中提取放射学特征，收集临床因素数据，诺模图整合了门静脉相和4个临床因素（年龄、最大肿瘤直径、甲胎蛋白和乙型肝炎抗原），在训练组和验证组中其C指数分别为0.827和0.820。组学与CT技术的结合，将临床因素、影像资料甚至基因分子学融合，多角度、多元化分析预测MVI的存在，提高了CT对于MVI的检出率，可获得更加可靠的预后信息。

（三）MRI及MRI组学

MRI中弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列是一种功能性技术，可以定量测量组织中质子的扩散，HCC和其他恶性肿瘤通常会增加细胞结构，这会使水的质子扩散受到限制^{［45, 46］}。与肝背景相比，在定量图谱上观察到的大多数HCC是高b值DWI上的高信号病变，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值低。Xu等^［47］利用DWI技术对92例小HCC（≤2 cm）患者进行回顾性分析，多因素分析显示ADC值和不规则增强是MVI的独立预测因子，该研究认为MVI阳性肿瘤细胞限制了细胞液的流动是导致ADC值降低的原因之一，ADC＜1.227×10^-3 mm²/s，测定小HCC中是否存在MVI的准确性为74.3%。Zhao等^［48］回顾性分析了318例HCC患者的术前MRI序列中DWI图像，MVI阳性者211例，MVI阴性者107例，MVI阳性者的平均ADC值和最小ADC值均低于MVI阴性者。多项试验结果表明DWI可以为HCC MVI预测提供定量参数。Min等^［49］学者利用MRI压脂成像技术分析发现，MVI发生率虽然无显著性差异，但结果中体现一种趋势，若肿瘤内含有脂肪组织则其恶性程度较低，预后较好。白婷婷^［50］研究钆塞酸二钠增强MRI在术前预测HCC MVI的价值，发现动脉期瘤周强化、肿瘤边缘形态及肝胆期瘤周低信号对预测MVI有统计学意义，与徐萍等^［51］、Lee等^［52］运用钆塞酸二钠MRI动态增强预测MVI的结果一致。

Lei等^［53］运用影像组学的方法研究了1004例乙型肝炎病毒相关性HCC患者，在多变量分析中，发现了7个与MVI高度相关的变量：MRI的典型增强模式、肿瘤直径、多个结节、不完整包膜、甲胎蛋白＞0.02 ng/ml、血小板计数＜0.1/L、乙型肝炎病毒DNA载量＞1000 IU/ml，结合这些特征，他们构建了诺模图，预测值为83.2%，表明该模型可以识别低风险的MVI患者。武明辉等^［54］回顾分析220例病理证实为HCC患者的T2WI图像及临床资料，分为MVI阳性组和MVI阴性组，应用纹理分析方法及统计学分析，得出峰度、熵、惯量、自相关和逆差距差异在2组间均有统计学意义，T2WI联合纹理特征诊断MVI的敏感度为88.1%，特异度为74.5%。Zhu等^［55］的研究证明，基于模型的增强磁共振成像纹理分析可以在术前无创预测HCC中的MVI，并且动脉期图像的预测效率优于门静脉期图像。结合临床资料（肿瘤大小、肿瘤分化、甲胎蛋白）的动脉期组合模型可以将预测MVI的曲线下面积、敏感度和特异度提高到0.810、81.1%和79.0%。Zhang等^［56］建立多模态MRI的双向区域放射学特征和临床特征的诺模图，在术前预测HCC的MVI中有良好的效果和临床实用性，曲线下面积为0.825，敏感度为82.71%，特异度为70.77%。MRI多种序列的应用可以更好地判断肿瘤内部成分，MRI造影剂的发展可以更好地观察到肿瘤各时相血供及增强和退出模式，但组学的出现，使诊断的准确性、敏感度等方面有了明显提高。

三、小结及展望

MVI的存在是HCC术后复发的关键因素，已被证明比常规分期标准能更准确预测长期生存，但是目前诊断MVI的金标准是术后病理诊断，限制了其在指导个性化治疗中的潜在价值。无论是超声、CT、MRI以及造影剂的应用，都只是从图像本身出发，通过观察病灶的结构、血流灌注及内部结构构成进行诊断及预测。影像组学的发展，通过对图像特征提取，将图像信息转化为数据信息，进行深度挖掘，把影像数据、临床数据、基因分子学信息等多种数据融合，作出诊断及预测模型，明显提高了MVI检出率、诊断敏感度、准确性及预后预测能力。虽然目前影像学方法以及影像组学经验证可以用于预测MVI，但是多为回顾性的单中心研究，在研究中不同仪器参数、检查方式以及医师诊断的主观因素都会对诊断结果造成干扰。组学的特征是大量数据的分析，所以更加需要多中心数据进行分析验证，以保证机器学习的可靠性和广泛适用性。今后仍需进一步加强前瞻性的、多中心临床试验预测及治疗MVI。MVI阳性提示临床肿瘤发展至新的阶段，应扩大手术切除范围以减少复发概率，为患者制定个性化治疗方案提供依据，从而更加推进精准医疗的历程。

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