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中华医学超声杂志（电子版）

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2023 , Vol. 20 >Issue 03: 255 - 264

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.03.001

妇产科超声影像学

胎儿小脑皮质发育不良的产前超声诊断

  • 丁妍 ,
  • 文华轩 ,
  • 陈芷萱 ,
  • 曾晴 ,
  • 张梦雨 ,
  • 廖伊梅 ,
  • 罗丹丹 ,
  • 秦越 ,
  • 梁美玲 ,
  • 邹于 ,
  • 李胜利 , †
展开
  • 518028　南方医科大学附属深圳妇幼保健院超声科

通信作者：

李胜利，Email：

Copy editor: 安京媛

收稿日期: 2021-04-28

  网络出版日期: 2023-07-05

基金资助

国家自然科学基金(81771598)

国家重点研发计划(2018YFC1002202)

深圳市科技计划项目(JCYJ20170307091013214)

版权

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收起

Prenatal diagnosis of fetal cerebellar cortical dysplasia by ultrasound

  • Yan Ding ,
  • Huaxuan Wen ,
  • Zhixuan Chen ,
  • Qing Zeng ,
  • Mengyu Zhang ,
  • Yimei Liao ,
  • Dandan Luo ,
  • Yue Qin ,
  • Meiling Liang ,
  • Yu Zou ,
  • Shengli Li , †
Expand
  • Department of Ultrasound, Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Nanfang Medical University, Shenzhen 518028, China

Corresponding author:

Li Shengli, Email:

Received date: 2021-04-28

  Online published: 2023-07-05

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨小脑皮质发育不良（CCD）胎儿产前超声声像图特征。

方法

结合相关文献及胎儿MRI、解剖、基因检测结果及临床预后等，对2017年1月至2020年12月在南方医科大学附属深圳妇幼保健院系统超声检查中考虑存在CCD的19例胎儿的产前超声声像图表现进行总结分析。

结果

19例CCD胎儿产前超声声像图典型表现为：小脑叶裂失去正常水平走行、排列规整的弧形形态，而呈斜行、垂直走行或扭曲状；12例行遗传学检测，其中异常结果9例，无异常结果3例；临床预后：19例胎儿中3例活产，随访结果分别为：1例17个月，头围大于同龄儿，无明显神经系统症状；1例24个月，存在精细运动不足；1例24个月，存在全面性发育迟缓、癫痫、智力障碍等。其余16例均引产。

结论

CCD胎儿产前超声有特征性表现；产前超声发现胎儿小脑叶裂形态、走行异常时可以做出提示性诊断。CCD通常合并其他颅脑结构畸形及基因、染色体异常等，孤立性病变罕见，其出现预后不良的风险产前难以准确评估。

关键词： 超声检查，产前; 小脑皮质; 小脑发育不良; 中枢神经系统

本文引用格式

丁妍 , 文华轩 , 陈芷萱 , 曾晴 , 张梦雨 , 廖伊梅 , 罗丹丹 , 秦越 , 梁美玲 , 邹于 , 李胜利 . 胎儿小脑皮质发育不良的产前超声诊断[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(03) : 255 -264 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.03.001

Abstract

Objective

To explore the prenatal ultrasound features of fetal cerebellar cortical dysplasia.

Methods

Referring to the relevant literature on cerebellar cortical dysplasia and based on its magnetic resonance imaging findings, anatomy, genetic results, and clinical prognosis, the prenatal ultrasonographic manifestations of 19 fetuses with cerebellar cortical dysplasia diagnosed by ultrasound at Department of Ultrasound, Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Nanfang Medical University from January 2017 to December 2020 were summarized.

Results

The prenatal ultrasonogram of cerebellar cortical dysplasia was characterized by abnormal orientation of fissures, and oblique, vertical, or distorted fissures. Genetic tests were performed in 12 cases, of which 9 had positive results and 3 had negative results. Three of the 19 fetuses after birth were followed up to 17 months, 24 months, and 24 months, respectively; the head circumference of one case was larger than that of normal infants of the same age though no obvious abnormality in psychomotor development was found, one case had only fine motor deficiency, and one case had poor outcome, including global developmental delay, mental retardation, and epilepsy. Pregnancy was terminated in all the other 16 cases.

Conclusion

Cerebellar cortical dysplasia can be prenatally diagnosed based on the characteristic ultrasonic features. Cerebellar cortical dysplasia rarely presents as a single finding and is commonly associated with malformations of the brain or other posterior fossa malformations, chromosomal abnormalities, and genetic syndromes. It is difficult to accurately assess the risk of poor prognosis of cerebellar cortical dysplasia.

Key words： Ultrasonography, prenatal; Cerebellar cortex; Cerebellar hypoplasia; Central nervous system

小脑皮质发育不良（cerebellar cortical dysplasias，CCD）是一种较为罕见的小脑疾病，随着高分辨率超声及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术在胎儿影像学研究的进展，小脑细微结构的显示以及小脑畸形的诊断得到显著改善。基于Demaerel等［1, 2］和Massoud等［3］对与小脑小叶及叶裂异常相关的CCD影像学描述和分类，参考Jissendi-Tchofo等［4］对其诊断的标准，本研究对南方医科大学附属深圳妇幼保健院产前超声检查显示19例小脑叶裂异常，考虑存在CCD胎儿的影像学表现、合并畸形、临床表现、围产期结局及随访结果进行报道，并结合文献报道中胎儿CCD特征的相关描述进行总结和深入分析。

资料与方法

一、对象

选择2017年1月至2020年12月在南方医科大学附属深圳妇幼保健院产前超声系统检查期间发现胎儿小脑叶裂形态及走行异常，考虑诊断胎儿CCD的孕妇19例，年龄为（30.8±5.4）岁（范围23~43岁），胎儿孕周（26.9±3.9）周（范围21~34周）。其中1例胎儿（例3）父母均为TMEM237基因携带者，母亲孕2产0，第一胎因Joubert畸形引产；1例胎儿（例6）母亲患有甲状腺功能减退，平时服用药物优甲乐；1例（例7）胎儿母亲孕3产1，曾有一胎因Joubert畸形引产；其余孕妇均无特殊病史及家族遗传史。

二、仪器与方法

产前超声检查使用三星WS80A及开立S60型彩色多普勒超声仪，探头频率分别为1~8 MHz及1~9 MHz。
产前检查方法：应用产科超声检查程序［5］对胎儿进行系统产前超声检查，颅脑超声检查时，动态扫查胎儿小脑，观察其小脑大小、形态等是否正常，观察小脑表面叶裂的走行，发现小脑叶裂失去正常水平走行排列规整的弧形形态而走行异常时，即考虑诊断CCD。检查时采集的超声图像、辅助检查的MRI图像均存储至磁盘备后期分析研究。对产前发现小脑叶裂走行异常的胎儿追踪围产期结局及预后随访结果。
图像分析：尊重孕妇及家属意愿，对产前超声检查发现异常并选择终止妊娠引产胎儿的标本行解剖分析，结合胎儿产前颅脑声像图表现对CCD胎儿的超声声像图特征进行综合分析。

结果

一、19例胎儿产前检查结果

1. 产前超声检查：动态扫查小脑过程中，正常胎儿小脑叶裂呈水平走行、排列规整的弧形形态（图1），而19例异常胎儿小脑叶裂均表现为：失去正常水平走行、排列规整的弧形形态，成垂直、斜向走行或呈紊乱扭曲状（图2, 3, 4, 5）；其中超声诊断提示Joubert畸形5例，小脑发育不良或发育不全5例，合并多发颅脑结构异常11例，合并其他系统异常3例。
图1 孕24周胎儿小脑无异常，叶裂连续完整呈有规律的弧形排列
图2 例1胎儿产前颅脑超声声像图。图a（孕21周）及图b（孕28周复查）小脑水平横切面显示左侧小脑半球叶裂显示欠清晰且走行紊乱，右侧小脑半球叶裂未见明显异常（箭头所示）
图3 例2胎儿产前颅脑超声声像图。图a（孕22周）丘脑水平横切面显示胎儿外侧裂浅平（黄色箭头所示），侧脑室增宽；图b（孕22周）小脑横切面上显示胎儿小脑表面叶裂走行紊乱，呈斜向走行（黄色箭头所示）；图c（孕27周复查）三维透明成像显示胎儿小脑叶裂呈斜向走行（红色箭头所示）
图4 例5胎儿孕24周产前颅脑超声声像图。图a二维超声显示小脑叶裂呈纵向排列（黄色箭头所示）；图b二维超声显示小脑原裂（黄色箭头所示）；图c三维小脑表面成像显示小脑叶裂呈纵向排列（红色箭头所示）
图5 例14胎儿孕30周，二维超声小脑横切面显示一侧小脑发育不全，该侧残存小脑表面叶裂走行紊乱（箭头所示）
2. 磁共振检查：产前磁共振辅助检查13例（13/19），但因低场强磁共振（≤1.5T）对胎儿小脑表面细微结构显示欠佳，仅3例（例3、5、18）磁共振影像上可见异常小脑叶裂（图6）。
图6 小脑叶裂无异常与叶裂异常胎儿产前颅脑磁共振成像对比图。图a（例3）孕23周产前颅脑轴位MRI T2加权成像显示Joubert畸形，其小脑叶裂呈纵向排列（箭头所示）；图b（例5）孕24周产前颅脑轴位MRI T2加权成像显示小脑叶裂呈纵向排列（箭头所示）；图c同孕周小脑叶裂无异常胎儿产前MRI成像图
产后磁共振检查3例（3/19），分别为：例11，9个月时MRI影像诊断提示双侧小脑半球形态失常，右侧增大，双侧小脑半球皮层增厚，灰白质分界不清，沟裂数目少；小脑蚓部发育不良；例14，3个月时MRI影像诊断提示左侧小脑半球体积小；例19，24个月时MRI结果提示：双侧大脑皮层分布紊乱，胼胝体发育不良，双侧侧脑室扩大、形态异常等一系列多发脑畸形，双侧小脑半球及蚓部形态欠规整，左侧小脑半球体积小，下蚓部发育不完全，双侧小脑半球皮层分布异常。
3. 遗传学检测：共检测13例（13/19），5例存在微管蛋白（Tubulin）基因杂合变异（其中TUBA1A基因杂合突变3例，为无脑回畸形3型，常染色体显性遗传，TUBB3基因杂合突变2例，为大脑皮质发育不良伴其他脑畸形1型，常染色体显性遗传）；3例全外显子组测序阴性，余5例遗传学检测结果见表1。
表1 19例CCD胎儿产前检查结果及围产期结局

胎儿

（例序）

 孕周 胎儿产前影像学表现 基因检测结果 围产期结局与预后
小脑叶裂主要表现 合并神经系统异常 非神经系统异常
1 21 左侧小脑部分叶裂走行紊乱 左侧小脑局部向外凸起的异常回声 无 WES未见异常 TOP
2 22 小脑叶裂呈斜行 透明隔部分缺如，视神经发育不良，外侧裂切迹状 无 WES：TUBB3基因（杂合）突变，CDCBM1 TOP
3 23 小脑叶裂走行紊乱，小脑表面异常高回声 Joubert综合征，脑膜膨出 无 WES：TMEM237基因（杂合）突变，Joubert综合征14型 TOP
4 24 小脑叶裂走行紊乱，扭曲 胼胝体发育不良，小脑发育不良，侧脑室增宽，大脑外侧裂显示不清 无 不详 TOP
5 24 小脑叶裂失去正常弧度，呈纵向排列 无 无 WES：AXIN1基因突变 TOP
6 24 小脑叶裂排列不规整，失去正常弧度，呈斜行 胼胝体发育不良，右侧侧脑室前角囊肿，一侧小脑及蚓部发育不良，双侧外侧裂圆钝 无 WES：TUBA1A基因（错义或杂合）突变，Lissencephaly 3 TOP
7 24 小脑叶裂呈斜向走行且显示欠清晰 Joubert综合征，Blak's囊肿，脑积水 多囊肾，羊水极少 WES：CEP290基因突变，Joubert综合征5型 TOP
8 24 小脑叶裂排列紊乱，中间处叶裂呈斜行 胼胝体发育不良，小脑发育不良，外侧裂浅平，顶枕沟、距状沟未显示 无 WES：TUBA1A基因（错义或杂合）突变，Lissencephaly 3 TOP
9 25 小脑叶裂呈纵向走行 Joubert综合征，Blake's囊肿 无 CMA：47，XN，+21 TOP
10 26 左侧小脑叶裂显示不清，右侧小脑叶裂走行紊乱 左侧小脑及上蚓部发育不全，蛛网膜囊肿 无 WES未见异常 TOP
11 27 右侧小脑局部增大，回声增强，边界不规则，该处叶裂走行紊乱 无 无 WES未见异常 孕34周早产，目前17个月，双侧脸颊不对称，右脸增大，考虑右脸面部脂肪瘤；头围大于同龄儿；暂未出现神经症状
12 28 小脑叶裂走行紊乱 Joubert综合征 无 未送检 TOP
13 29 小脑叶裂排列紊乱，部分扭曲，部分呈斜行 头围小，小脑蚓部发育不良，外侧裂切迹状，顶枕沟、距状沟、中央沟细浅 无 WES：TUBA1A基因（错义或杂合）突变，Lissencephaly3 TOP
14 30 左侧小脑叶裂走行紊乱 左侧小脑半球发育不全 无 未检测 活产，目前2岁，精细运动欠佳
15 30 小脑叶裂呈斜行 Joubert综合征 室间隔缺损，轴后多指（趾） 不详 TOP
16 31 两侧半球叶裂尚对称，但失去正常弧度而呈斜行 侧脑室增宽，外侧裂浅平 无 未检测 TOP
17 31 小脑叶裂排列不规整，失去正常弧度，部分呈斜行，且显示欠清晰 脊髓圆锥位置低 骶尾部毛发样结构，左手轴后多指，室间隔缺损，食管气管瘘不除外，双肾回声增强 不详 TOP
18 34 两侧半球叶裂尚对称，但失去正常弧度而呈斜行 脑中线偏移，胼胝体发育不良，外侧裂切迹状，顶枕沟、中央沟细浅，距状沟显示不清 无 CMA：20q13.2q13.33重复；6q25.3p25.1缺失 TOP
19 34 小脑叶裂排列紊乱，部分扭曲，部分呈斜行 左侧透明隔部分缺失，左侧侧脑室增宽，外侧裂切迹状 无 WES：TUBB3基因（杂合）突变，CDCBM1 LB，目前2岁，全面性发育迟缓、智力障碍、癫痫

注：CCD为小脑皮质发育不良；WES为全外显子组测序；CMA为染色体微阵列分析；Lissencephaly3为无脑回畸形3型；TOP为终止妊娠，CDCBM1为大脑皮质发育不良伴其他脑畸形1型

4. 产后尸体解剖1例（例1）：小脑大体标本显示小脑形态失常，左侧小脑半球叶裂不连续，局部走行紊乱（图7）。
图7 同孕周小脑叶裂无异常胎儿与小脑叶裂异常胎儿脑部尸检标本对比图（胎儿小脑上面观、侧面观、后面观）。图a~c小脑叶裂无异常胎儿小脑解剖标本图；图d~f孕31周（例1）引产胎儿尸检标本示小脑叶裂异常：左侧小脑半球叶裂不连续，局部走行紊乱（箭头所示）

二、胎儿围产期结局

产前检查考虑存在CCD的19例胎儿中，16例引产，3例（例11、14、19）活产：例11孕34周早产，目前17个月，双侧脸颊不对称，右脸增大，考虑右面部脂肪瘤；头围大于同龄儿；暂未出现神经症状；例14目前2岁，精细运动欠佳；例19目前2岁，存在全面性发育迟缓、智力障碍、癫痫。

讨论

CCD被认为是影响小脑细胞迁移的一种遗传性疾病［6］，可能继发于宫内感染、缺氧或酒精等产前损伤，Friede曾将其定义为与皮质层分层或小脑叶状结构形成紊乱有关的组织异位。既往有学者将其一系列表现称之为“多小脑回”［7］，但考虑小脑是由小叶和叶裂组成，而不是脑沟和脑回，因此许多学者更倾向于使用“小脑皮质发育不良”这一术语。CCD的MRI特征已经被很好地描述，并且一些相关的病理结果也有报道。CCD被认为是一种脑发育异常的细微标志，可能与神经元细胞的异常迁移或异常增殖有关，但它的功能意义以及对脑功能的影响还不十分清楚［8］。

一、小脑皮质的基本分层及胚胎发育

小脑表面被覆的灰质部分是小脑皮质，覆盖在深面致密的白质即小脑髓质之上。成熟的小脑皮质分为分子层、Purkinje层和颗粒层，与白质核相邻，紧靠其上方的是颗粒层，主要由颗粒细胞构成，还包括有苔藓纤维的轴突终末、穿过颗粒层到达分子层的攀缘纤维以及高尔基细胞等；中间层为Purkinje神经元组成的单层细胞，位于颗粒层与分子层之间，称为Purkinje层，该层还有Bergmann胶质细胞；分子层在最浅层，包含有少量的神经元、分叉的树突、无髓鞘的轴突以及胶质细胞的放射状纤维。
小脑皮质的形成是一个复杂的过程，包括细胞向外以及随后向内的迁移。小脑内的神经元细胞来自2个不同的生发区，第1个生发区为菱唇，妊娠5周时，翼板内细胞增殖，脑桥弯曲形成菱唇，随后，菱唇进一步增殖、分化成室管层、套层、边缘层。第2个生发区为脑室区，位于第四脑室背侧的内层。妊娠约10周时，来自菱唇的颗粒细胞前体（granule cell precursors，GCP）离开菱唇呈切线向外迁移至小脑表面，形成一个短暂的外颗粒层，作为次级生发基质。Purkinje细胞是小脑皮层网络中的关键神经元，妊娠约9~13周时从其起源处（第四脑室）沿着Bergmann胶质细胞向外迁移至外颗粒层下方，定居于内外颗粒层之间的乏细胞区，即未来的Purkinje细胞层。而外颗粒层中的细胞进一步增殖分化，产生颗粒细胞，在Bergmann胶质细胞的引导下向内迁移穿过Purkinje细胞层，在其深面形成内颗粒层。与此同时，小脑出现横行小叶。颗粒细胞的增殖和迁移使得小脑脑膜面沿头尾方向出现很大的扩展，形成横裂，并使多层的Purkinje细胞
变成单层。外颗粒层在胚胎期结束时出现，发育中的人类大脑只有外颗粒层可以在妊娠17~18周看到，妊娠20~23周，Purkinje细胞层变得明显。至妊娠第40周时，小脑皮质由4层组成，分别为：外颗粒层、分子层、Purkinje层和内颗粒层。出生后的前6~8个月，外部颗粒层随着细胞向内迁移而逐渐消退，第12个月时完全消失，在此之后，小脑皮质呈成人型，显示3层结构［9］。

二、小脑小叶与叶裂的基本解剖及胚胎发育

皮质高度卷曲形成小脑叶，每个小脑小叶由小脑叶裂相隔，小脑小叶和叶裂是小脑皮质的特征表现。小脑由前叶、后叶及绒球小结叶3个基叶构成，在这基础上又细分为10个小叶，由不同的叶裂相隔。小脑几条主要的叶裂有原裂、水平裂、次裂、后外侧裂等。后外侧裂是小脑表面出现的第1条叶裂，后外侧裂将绒球小结叶与小脑主体划分开，其出现的具体时间尚无相关文献报道，但根据绒球小结叶的出现时间推测其可能出现于妊娠10周［10］。约在妊娠12周时，在小脑原基头侧斜坡处出现一个横行的沟，此沟加深形成原裂，它穿越蚓部和两侧半球，形成小脑前、后叶的边界。约在妊娠14周时蚓部又出现两个短的横行沟，其中第1个沟是次裂（锥体后裂），形成小舌（蚓部小叶Ⅰ）的头侧边界；第2个沟是锥前裂，形成蚓锥体的边界。水平裂是小脑表面最长的叶裂，从小脑中脚沿着每侧半球的背外侧向小脑中部延伸，以分割小脑上、下面，上半月小叶和下半月小叶被水平裂分割成扇形的小叶，但其出现的具体时间目前也尚不清楚。
小脑的叶状结构可能是通过一系列由基因决定的细胞运动和结构变化而产生的。在Purkinje 细胞开始分散成单层（胚胎晚期）之前，小脑开始了其最显著的形态变化，即叶状化（foliation）［11］。Sudarov和Joyner［12］通过对小鼠小脑进行研究，证实了小脑叶状化模式由多细胞锚定中心（anchoring centers）协调。小脑的叶状化是通过锚定叶裂底部以及小叶的延长作用实现的。研究者们对小鼠的小脑蚓部进行观察，发现蚓部出现叶裂的第一个征象是由于GCP的增殖而向内积聚，在叶裂将要形成的位置Purkinje细胞层在GCP积累的节点处向内折叠，因此认为Purkinje细胞层的折叠可以预测叶裂的位置。随后，堆积的GCP细胞形态从圆形变为细长形，并沿形成叶裂的轴线排列。
研究发现，GCP在新出现的叶裂中会优先分化。当小脑外表面开始向内折叠时，Bergmann胶质纤维会聚在叶裂底部。GCP、Purkinje细胞、Bergmann 胶质纤维在蚓部叶裂出现并成为半球叶裂基础的地方也会发生相同的协调变化，研究者将经历这些独特形态变化的整个区域称为叶状化过程中的“锚定中心”。在GCP的积累和伸长之后，叶裂底部的Bergmann胶质纤维重组成扇形是建立起锚定中心的最终过程。一旦锚定中心建立，小脑小叶则以一种自我维持的方式向外延长，这个过程由GCP的增殖和Bergmann 胶质纤维引导有丝分裂后的GCP定向迁移驱动。叶片的大小和形状很大程度上取决于锚定中心形成的时间和位置。当叶片向外生长时，每个叶裂的底部保持在一个相对固定的位置。总体来说，GCP行为的变化驱动由颗粒细胞、Purkinje细胞和Bergmann 胶质纤维组成每个叶裂底部的“锚定中心”的形成，然后由颗粒细胞和Bergmann胶质纤维协同作用使小叶以自我维持的过程继续生长，但目前尚不清楚小脑叶裂为什么呈水平走行。

三、CCD病因及相关基因调控

严格来说，CCD主要是一种病理发现，其小脑的异常表现在先天性肌营养不良症、Walker-Warburg综合征、肌肉-眼-脑疾病以及宫内感染胎儿或出生儿病例中都有报道，病因及发病机制目前尚不清楚，但可能与遗传或环境因素干扰Purkinje细胞或颗粒细胞迁移，或导致引导发育中的细胞和轴突的间质信号和细胞发出异常信号等相关。小脑发育的各个阶段，包括从小脑原基发育到Purkinje 细胞的迁移和维持，以及颗粒细胞的产生和迁移都有多种基因、蛋白质和分子的参与，细胞的增殖和迁移是小脑表面进一步分化和叶状化的基础［2］。目前为止，小脑皮质发育不良的致病基因尚不明确，但某些基因的异常可能导致原始神经和胶质细胞异常迁移以及诱导祖细胞死亡，从而导致发育不良。
某些小脑破坏性病变如小脑出血等也可影响细胞的增殖和迁移，从而导致CCD。小脑的生长发育和小脑的叶状化密切相关，两者都由GCP驱动，当GCP增殖受到影响时通常会影响小脑的大小以及叶状化的程度。Zerem等［13］在1例小头畸形合并CCD的4岁患儿基因检测时发现16q11.2-q12.2重复，在该重复区域发现的基因ZNF423和CBLN1在小脑的发育中起到作用，可能与CCD有关。Alcaraz 等［14］在小脑发育不全的小鼠模型上确定zfp423基因（ZNF423的同源基因）为突变基因，其缺失可导致外颗粒层GCP的增殖减少，脑室区源性神经元和胶质细胞的分化和迁移异常。而CBLN1基因位于16q12.1上，在小脑，CBLN1主要由颗粒细胞产生和分泌，并调节成熟小脑Purkinje细胞兴奋性突触的快速形成和维持［13］。Yu等［15］在CHD7基因突变导致的CHARGE综合征患者中发现部分存在小脑叶状结构异常，在出生前和出生后早期发育阶段，CHD7基因在GCP中高度表达，它通过控制这些细胞的增殖、分化和存活来调节小脑的生长，CHD7基因可能在单个小脑叶裂形成的时间和（或）位置方面起到调节作用。Patel和Barkovich［16］在1例无脑回畸形伴小脑发育不良且存在Reelin基因突变的患者中也发现其小脑表面光滑，没有小脑叶裂及正常的叶状结构。
Reelin基因位于人类7q22染色体上，该染色体上隐性遗传的Reelin基因突变可导致小脑小叶和叶裂畸形。Reelin是外颗粒层细胞分泌的一种大分子蛋白，其信号通路涉及的基因广泛，Purkinje细胞的增殖迁移则属Reelin信号通路控制，此外该通路上包括的RELN、DCX、TUBA1A及TUBB3等基因都与无脑回畸形的形成相关［17］。Romaniello 等［18］在微管蛋白（Tubulin）相关性CCD的患者中也发现部分存在小脑叶状结构的异常，Tubulin基因杂合突变引起的疾病其特征是与皮质、基底神经节和连合纤维畸形有特殊关联，在涉及大脑皮层、基底节、连合、小脑和脑干的脑疾病中均有Tubulin基因突变的报道。而本研究中，例2、6、8、13、19 Tubulin基因杂合变异的胎儿中均存在小脑叶裂的走行异常，与文献报道描述一致。不难发现，人类CCD多与基因异常相关，任何可影响小脑细胞增殖、迁移障碍的因素都有可能导致叶裂或小叶形成的时间、位置及形态发生改变，最终导致小脑叶状结构紊乱。

四、临床表现

小脑是神经系统重要的组成部分，主要参与人体运动、平衡功能的调节，最近的研究结果证明，小脑参与了更高层次的功能，包括认知、情感和语言处理以及它在协调本体感觉-运动处理中的良好指导作用。类似于大脑，小脑小叶与叶裂与小脑的功能分区也密切相关，因此，其异常往往会引起小脑功能不同程度的受损，且不同小叶受损可能还会导致不同的小脑功能受损。CCD患者的临床表现具有高度异质性，极少数可无症状，但轻微异常至严重的症状体征等均有报道，常表现为精神运动发育迟缓、语言发育障碍、癫痫、共济失调、肌张力低、动眼障碍以及情感障碍（如孤独症、焦虑症）等。
孤立性CCD罕见，Sasaki等［7］和Demaerel等［1］曾报道3例孤立性CCD，其中1例表现为反复癫痫发作，1例仅表现为双臂肌无力，另一例表现为精神运动迟缓，语言发育不良。尽管此3例成人患者幕上结构正常且无特殊疾病，但仍存在轻重不一的症状。此外，考虑到CCD常合并广泛脑畸形、小脑畸形以及基因综合征等，CCD引起的小脑相关症状及体征往往被掩盖。事实上多数学者仍考虑，不论是孤立性CCD还是与其他后颅窝畸形或幕上畸形并存，其常与不同程度的发育迟缓和智力低下相关。因此，CCD发生神经发育不良预后的风险仍难以准确预测。

五、CCD的产前诊断

与CCD最相关的MRI表现包括有缺损的叶裂；失去正常有规律的水平走行，而呈斜行、垂直走行或排列错乱的叶裂；灰白质交界处不规则，缺乏正常的白质分支；小脑半球内的组织异位等；其他影像学表现还有皮质增厚，两侧小脑半球肥大，包括小脑皮质肥厚，白质内的小囊样结构等。Jissendi-Tchofo等［19］运用FDG-PET/MRI对孤立性CCD儿童期患儿进行定性评估，发现重度发育不良患儿表现为弥漫性小脑低代谢，考虑是因为这种皮质发育不良时的组织结构紊乱可能引起葡萄糖摄取改变，这种改变的解剖范围似乎与病变的范围相关，而仅累及蚓部的轻微型CCD则无明显小脑改变。产前对小脑的观察主要依靠产前超声及MRI，目前产前诊断CCD的文献较少，仅Massoud等［3］曾经描述3例产前诊断CCD的相关影像学表现，包括小脑小叶与叶裂的异常，小脑半球肥厚，边界不规则，回声异常等（表2）。
表2 小脑皮质发育不良胎儿产前检查结果及围产期结局的相关文献报道［3］
胎儿（例序） 孕周 胎儿产前影像学表现 基因检测结果 妊娠结局与预后
小脑叶裂主要表现 合并神经系统异常 非神经系统异常
1 27 左侧小脑半球肥厚，实质回声异常，下边界不连续；小叶与叶裂异常，半球表面不规则 无 无 不详 活产，随访至15个月生长发育正常
2 31 小脑半球小叶和叶裂异常，小脑蚓部原裂缺失，小脑半球局灶性肥厚，边界不规则 无 无 未查 终止妊娠
3 34 小脑半球小叶和叶裂异常，小脑下部边界不规则 中间帆腔囊肿、胼胝体发育不良 无 未查 活产，随访至10个月生长发育在正常范围
一些儿童或成人时期CCD病例的MRI表现如白质内的小囊样结构、灰白质交界处不规则等在产前可能难以被发现。因此根据相关文献对CCD的影像学描述以及鉴于产前难以对次级小脑小叶进行观察评估，本研究主要依据小脑叶裂的发育异常来提示性诊断CCD。此外，低场强MRI对颅脑细微结构的显示很有限，尤其半球部的叶裂细长而浅，直至妊娠末期都很难分析甚至描绘［10］，因此产前考虑胎儿存在小脑叶裂异常时，MRI对其的识别尚有一定难度，主要还是依靠产前超声对其进行观察。小脑叶裂的异常可以为局灶性病变或是弥漫性病变，基于不同文献对CCD的特征描述［1，4，8，20］以及Massoud等［3］于产前的诊断，本研究中考虑存在CCD的胎儿病例其最主要的超声表现为小脑叶裂失去水平走行、有规律的弧形形态，而呈垂直、斜行或排列错乱；此外还可存在小脑表面回声异常、小脑局灶性肥厚、小脑半球边界不规则等。虽然本研究团队不能证实该研究中考虑存在CCD的胎儿都有组织学异常，但所有的胎儿都存在异常的小脑叶裂。

六、相关异常

CCD可以是孤立性病变，但此病变更多情况下存在于广泛脑畸形、小脑畸形、基因综合征中。尤其与无脑回畸形、O-糖基化缺陷的先天性肌营养不良症相关，此外还包括多小脑回、局灶性或弥漫性皮质发育不良和其他后颅窝畸形（Joubert综合征、Dandy-Walker综合征、Chiari Ⅱ型畸形等）。如前所述，当CCD与其他脑畸形相关时，这种小脑异常可能不仅仅代表独立的病变，而是代表了一种颅内更广泛的形态学改变。

七、研究结果分析

（一）影像学表现与基因检测结果分析

本研究共纳入19例胎儿，其中5例为Tubulin基因相关性CCD，与文献所描述一致［18］。5例为Joubert畸形，有学者认为垂直走行的小脑叶裂偶尔在小脑蚓部缺失或严重发育不全的疾病中被发现，如Joubert畸形、Dandy-Walker综合征等，但这种现象是由于蚓部的异常还是半球部本身的发育不良引起尚不清楚［7］。本研究中例10、14胎儿为单侧小脑发育不全，这是一种小脑的局灶性病变，可能继发于出血和（或）缺血性损伤［21］，这种产前破坏性病变也能引起小脑神经元细胞的增殖和迁移障碍。
本研究中例5为孤立性CCD，产前超声及MRI图像均显示小脑叶裂呈典型的纵向排列，此例基因检测结果提示AXIN1突变导致的尾部重复异常，与影像学表现不符，查阅相关文献后提示AXIN1基因在Wnt-β-连环蛋白信号传导中具有正负调节作用，有研究已证实Wnt-β-连环蛋白信号通路的激活导致小鼠体外和体内小脑颗粒神经元前体的增殖和过早分化，小脑明显变小，皮质组织结构完全破坏［22］。由此笔者推测AXIN1可能对小脑皮层的发育有影响，从而导致例5胎儿的小脑发生变化。
例18存在20q13.2q13.33重复和6q25.3p25.1缺失，后者含有FOXC1基因。研究表明，FOXC1基因的缺失或重复与后颅窝畸形有关，包括小脑蚓部发育不全、枕大池和Dandy-Walker综合征等［23］。FOXC1的缺失非自主诱导胚胎小脑脑室区放射状胶质细胞增殖的快速和毁灭性减少，同时小脑神经元分化增加。随后的小脑神经元迁移被破坏［24］。因此，本研究认为该例中的FOXC1缺失导致小脑神经元细胞增殖和迁移障碍进一步导致了小脑皮质的异常。
例11产前提示胎儿右侧小脑局部增大，回声增强，该处叶裂紊乱，产后MRI提示双侧小脑皮质增厚，灰白质分界不清，沟裂少，小脑蚓部发育不良。该胎儿出生后头围相较于同龄儿大，且右面部可能存在脂肪瘤，在17个月的随访中暂未出现相关神经症状，智力发育正常，两次基因检测结果均正常。在分析该患儿的MRI图像时，发现其双侧小脑半球各存在一条裂缝，小脑裂是一种罕见的病变，有学者考虑可能同样是源自于产前的破坏性疾病，或许是出血的一种继发改变［25］，虽然尚不能排除基因检测暂未发现与CCD相关基因的可能，但本研究中此患儿小脑皮质的改变也可能只是产前破坏性疾病的后期改变而非遗传性的疾病。

（二）CCD胎儿的临床预后

本研究19例中，多数孕妇（16/19）因胎儿合并多发畸形和严重小脑畸形而选择终止妊娠，仅1例（例11）双侧CCD胎儿、1例（例14）单侧小脑发育不全胎儿、1例（例19）合并多发颅脑畸形的珍贵儿出生，随访时间分别为17个月、24个月、24个月，例11目前精神运动发育正常，例14只有精细运动缺陷，例19有明显的神经系统症状，如生长迟缓、智力障碍、癫痫等。文献报道的3例CCD胎儿，1例为局灶性CCD，1例为双侧小脑半球下部皮质发育不良并胼胝体发育不良，出生后分别随访至15个月及10个月，生长发育均正常。结合本研究及相关的文献报道，存活者如合并基因综合征、多发大脑畸形或严重小脑畸形者预后通常较差，往往存在明显神经系统症状，而孤立性病变或仅合并轻微小脑异常者短期预后相对较好，但随访时间普遍较短，其长期预后与出现相关神经症状的风险仍未可知。此外，是否局灶性病变预后较好，临床症状轻于弥漫性病变，仍有待更大量的数据以及长期的随访进一步证实。
本研究中病例数较少，且不是每个病例都有产前MRI、基因检测结果，此外产后的MRI检查来自不同医院，随访时间有限，本研究团队将在后续的研究中进一步完善结果与结论。
总之，CCD最常见的特征为小脑叶裂失去正常形态及走行，取而代之的是垂直、斜行或排列错乱的叶裂，产前超声可以根据此特征在产前对CCD进行提示性诊断。CCD鲜少作为一个独立疾病单独存在，其通常与广泛脑结构异常、小脑畸形、基因或染色体综合征以及宫内感染等相关。CCD的临床表现可变性大，但其往往与发育迟缓、运动障碍等表现相关，局灶性病变的预后是否好于弥漫性病变还有待更深入的研究，其出现预后不良的风险仍难以准确评估。因此产前怀疑CCD时，应对胎儿结构尤其是神经系统进行仔细筛查，并行相关宫内感染指标、染色体及基因的检测，进行详细全面的产前诊断与咨询。

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