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中华医学超声杂志（电子版）

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2023 , Vol. 20 >Issue 05: 530 - 536

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.05.011

基础研究

RGD微泡介导高频超声造影对类风湿性关节炎滑膜新生血管的定量评估

  • 赵敏 ,
  • 施依璐 ,
  • 段莎莎 ,
  • 王雅皙 ,
  • 赵捷 ,
  • 赵海玥 ,
  • 张璐 ,
  • 白天昊 ,
  • 张小杉 , †
展开
  • 010050　呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院超声科
通信作者：张小杉，Email：

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-02-28

  网络出版日期: 2023-10-06

基金资助

内蒙古自治区科技计划项目(2019GG081)

内蒙古自治区自然科学基金联合基金项目(2016MS（LH）0808)

内蒙古自治区自然科学基金项目(2021MS08018)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Quantitative assessment of synovial neovascularization in rheumatoid arthritis by high-frequency contrast-enhanced ultrasound with arginylglycylaspartic acid microbubbles

  • Min Zhao ,
  • Yilu Shi ,
  • Shasha Duan ,
  • Yaxi Wang ,
  • Jie Zhao ,
  • Haiyue Zhao ,
  • Lu Zhang ,
  • Tianhao Bai ,
  • Xiaoshan Zhang , †
Expand
  • Department of Ultrasound, the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China
Corresponding author: Zhang Xiaoshan, Email:

Received date: 2022-02-28

  Online published: 2023-10-06

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Fold

摘要

目的

探讨应用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）微泡介导高频超声造影定量评估类风湿性关节炎滑膜新生血管的可行性。

方法

制备RGD微泡并检测其一般特性（粒径、电位、微泡浓度）。将25只SD大鼠随机分为模型组20只和对照组5只，模型组通过胶原诱导法构建类风湿性关节炎（CIA）大鼠模型，对照组大鼠注射同等剂量的生理盐水。通过超声造影检测RGD微泡与裸微泡在CIA大鼠踝关节滑膜组织内的显影，RGD微泡与裸微泡在靶组织爆破前后造影强度的差值比较采用独立样本t检验。最后，取大鼠踝关节做苏木精-伊红（HE）染色及αVβ3、CD31、VEGF免疫组化染色来印证CIA大鼠踝关节滑膜增厚及血管新生情况。

结果

制备的RGD微泡与裸微泡粒径［（0.82±0.25）μm vs（0.80±0.19）μm］和电位［（-1.63±3.52）mV vs（-1.65±3.51）mV］比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。微泡浓度均为108个/ml。成功建立CIA大鼠模型，成模率达70%（14/20）。超声造影显示RGD微泡组在CIA大鼠踝关节爆破前后造影强度的差值明显高于裸微泡组［（5.81±1.50）dB vs（0.40±0.06）dB］，差异具有统计学意义（t=8.032，P=0.001）。组织病理提示，与对照组相比，CIA大鼠滑膜明显增厚，αVβ3、CD31、VEGF呈高表达。

结论

超声造影检测RGD微泡对CIA大鼠踝关节滑膜组织新生血管具有较好的靶向性，且能实现对滑膜新生血管的定量评估。

关键词： RGD微泡; 类风湿性关节炎; 新生血管; 超声造影

本文引用格式

赵敏 , 施依璐 , 段莎莎 , 王雅皙 , 赵捷 , 赵海玥 , 张璐 , 白天昊 , 张小杉 . RGD微泡介导高频超声造影对类风湿性关节炎滑膜新生血管的定量评估[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(05) : 530 -536 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.05.011

Abstract

Objective

To quantitatively evaluate synovial neovascularization in rheumatoid arthritis by high-frequency contrast-enhanced ultrasonography with arginylglycylaspartic acid (RGD) microbubbles.

Methods

RGD microbubbles were prepared and their general characteristics (particle size, potential, and microbubble concentration) were detected. A total of 25 rats were randomly divided into a model group (n=20) and a control group (n=5). A rat model of rheumatoid arthritis was created using collagen-induced method. Rats in the control group were injected with the same dose of normal saline. The imaging of RGD microbubbles and naked microbubbles in the synovial tissue of collagen-induced arthritis (CIA) rats was detected by ultrasound contrast-enhanced technology, and a comparison of contrast intensity difference between RGD microbubble and naked microbubble before and after blasting in target tissue was performed by the independent sample t test. Finally, rat ankle joints were taken for hematoxylin-eosin (HE) staining and immunohistochemical staining for αvβ3, CD31, and VEGF to confirm CIA rat ankle joint synovial thickening and angiogenesis.

Results

Compared with naked microbubbles, the particle size of the prepared RGD microbubbles was [(0.82±0.25) μm vs (0.80±0.19) μm], and the potential was [(-1.63±3.52) mV vs (-1.65±3.51) mV], with no significant difference between the two (P＞0.05 for both). Microbubble concentration was all 108/ml. A CIA rat model was successfully established, and the rate of successful modeling was up to 70% (14/20). Contrast-enhanced ultrasound showed that the contrast intensity difference between before and after ankle joint explosion in CIA rats in the RGD microbubble group was significantly higher than that of the naked microbubble group [(5.81±1.50) dB vs (0.40±0.06) dB, t=8.032, P=0.001]. Histopathology showed that the synovium of CIA rats was significantly thickened and αvβ3, CD31, and VEGF were highly expressed compared with control rats.

Conclusion

Contrast-enhanced ultrasound demonstrates that RGD microbubbles have good targeting ability to neovascularization in the ankle synovial tissue of CIA rats, and it can realize the quantitative evaluation of synovial neovascularization.

Key words： RGD microbubbles; Rheumatoid arthritis; Neovascularization; Contrast-enhanced ultrasound

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明，以慢性、对称性、侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病［1］，最重要的病理表现为滑膜增生和高血管性［2］。滑膜增生贯穿RA的整个病程，使关节相关组织和骨组织受到不同程度的损伤，随后引发关节功能缺陷，最终导致残疾［3, 4］。目前能很好地显示RA滑膜增生的方法主要有超声、正电子发射断层显像/计算机断层成像和磁共振成像［5］。Wu等［6］应用99mTc标记精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginylglycylaspartic acid，RGD）定量检测RA大鼠滑膜新生血管，甘珍等［7］制备了集治疗与近红外活体成像为一体的载氨甲喋呤和吲哚菁绿内化精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（internalized arginylglycylaspartic acid，iRGD）靶向载药声学脂质体，证实RGD对RA关节病变不但具有良好的靶向性和荧光成像潜能，而且联合超声在体外实现了良好的治疗效果。但在超声方面，目前国内外尚未见关于RGD微泡介导高频超声造影定量评估RA滑膜新生血管的相关研究报道。本研究拟应用RGD微泡介导高频超声造影定量评估RA大鼠关节滑膜新生血管，并经组织病理学验证，以期为RA的早期诊断、活动性判断、药物疗效评估提供前期实验依据。

资料与方法

一、对象

SPF级8周龄健康雌性SD大鼠（内蒙古医科大学动物中心，单位许可证号：SCXK（蒙）2020-0001）25只，体质量为180~220 g，随机分为模型组20只和对照组5只。

二、仪器与方法

（一）主要试剂与仪器

二硬脂酸磷脂酰胆碱（DSPC，Avanti Polar Lipids），二硬脂酸磷脂酰乙醇胺聚-乙二醇2000（DSPE-PEG2000，Avanti Polar Lipids），二硬脂酸磷脂酰乙醇胺聚-乙二醇2000-马来酰亚胺（DSPE-PEG2000-maleimide，Avanti Polar Lipids），iRGD多肽（吉尔生化上海有限公司），鸡Ⅱ型胶原（德国Sigma），完全弗氏佐剂（德国Sigma）；声诺维（上海博莱科信谊药业有限责任公司）；PHILIPS EPIQ Elite超声仪及eL18-4超声探头（飞利浦，荷兰），探头频率为22 MHz。

（二）微泡制备及表征

将90∶5∶5的DSPC、DSPE-PEG2000、DSPE- PEG2000-iRGD溶解在三氯甲烷中。在氮气流下除去三氯甲烷，使磷脂在试管壁上形成均匀薄膜，加入适量磷酸盐缓冲液，60 ℃超声水浴10 min，得到均匀脂质混悬液，分装于洁净西林瓶中密封，应用全氟丙烷置换瓶内空气，置于机械振荡器振荡30 s后制得RGD微泡。裸微泡用相同的方法制备，DSPC∶DSPE-PEG2000摩尔比为9∶1。
将微泡悬浮液置于显微镜下检查。微泡的粒径、电位和浓度使用光学粒子计数器测定。使用二辛可宁酸法测定与微泡结合的iRGD肽的浓度。

（三）Ⅱ型胶原乳剂的制备

将鸡Ⅱ型胶原溶于0.1 mol/L的乙酸，置于4 ℃冰箱中过夜，浓度为2 mg/ml。次日，将鸡Ⅱ型胶原溶液与完全弗氏佐剂充分混匀制成Ⅱ型胶原乳剂，最终Ⅱ型胶原乳剂浓度为1 mg/ml。

（四）动物模型制备

胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠模型的建立：将鸡Ⅱ型胶原乳剂于大鼠尾根部进行多点皮下注射。初次免疫剂量为1 ml/只；1周后以同等剂量同法进行加强免疫。对照组大鼠注射同等剂量的生理盐水。

（五）大鼠观察内容及评分

观察2组大鼠行动、食欲、体质量改变及关节红肿情况，每周测量大鼠体质量。计算关节肿胀率：用游标卡尺测量大鼠右后足垫厚度及右后踝关节前后径与左右径，肿胀率=（发病后测值-发病前测值）/发病前测值×100%。评分标准：采用关节评分法，0分：无关节炎；1分：有红色斑点或轻度肿胀；2分：关节部位中度肿胀（肿胀率＜50%）；3分：关节部位重度肿胀（肿胀率为50%~75%）；4分：关节严重肿胀（肿胀率＞75%）。注射造模药物后每隔5 d肉眼评估各关节肿胀程度，相加计算关节炎指数，关节炎指数＞3者为建模成功。

（六）超声造影成像

1. 造影准备及流程：应用3.5%的水合氯醛溶液，对CIA大鼠进行腹腔注射麻醉。设置超声仪声输出功率为55%，深度调至18 mm，动态范围68 dB，中心焦点深度8 mm。首先在二维模式下对大鼠后足踝关节（选双后足中肿胀程度较好的一个）进行冠状切面反复扫查，以能够清晰显示关节腔内最大滑膜的切面为最终评估切面。然后固定探头位置，切换至低机械指数（机械指数为0.06）造影模式。

1.1　RGD微泡与裸微泡的造影检查

选取5只CIA大鼠，先经大鼠尾静脉应用留置针（26G）团注裸微泡600 μl，于团注即刻启动计时器，并持续计时。存图1 min。为减少持续超声照射对微泡的破坏，1 min后暂停存图。3 min 58 s再次开始存图，4 min 1 s时点击flash键，以高机械指数（机械指数为0.51）超声波破坏滑膜内残余微泡，继续存图35 s。间隔30 min后［8］，对同一只鼠的同一关节注射同等剂量的RGD微泡，同法录制图像。
图1 200倍显微镜下RGD微泡（图a）与裸微泡（图b）均呈球形且分散性良好

1.2　RGD微泡和声诺维的造影检查

隔天，选取6只CIA大鼠，随机分为2组，第1组经尾静脉应用留置针（26G）团注RGD微泡600 μl，第2组同法团注声诺维600 μl，团注结束后均立即开始录制图像，观察2组造影效果。
2. 图像分析：所有数据应用随机自带分析软件分析得出造影时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC）。观察整个感兴趣区滑膜组织的灌注情况，避开大血管，取面积为1 mm2的取样框，对照二维滑膜图像，随机选取3个区域进行分析，结果取平均值。造影强度差值=TIC 4 min强度-4 min 30 s强度［9］。

（七）血清炎性因子检测

大鼠成模后经颈静脉取血。应用ELISA法检测血清整合素αVβ3（integrin alpha V + beta 3，αVβ3）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的浓度。

（八）苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin，HE）及免疫组织化学染色

水合氯醛过量麻醉处死大鼠后，切取大鼠踝关节。关节标本应用4%多聚甲醛固定，EDTA脱钙，石蜡包埋，切片厚度为4 μm，进行HE及αVβ3、CD31及VEGF免疫组织化学染色。

三、统计学分析

应用SPSS 25.0版本统计软件进行统计学分析。RGD微泡和裸微泡的粒径、电位、RGD微泡和裸微泡进入感兴趣区30 s时的造影强度、RGD微泡和裸微泡爆破前后的造影强度差值、模型组和对照组大鼠血清炎性因子水平为符合正态分布的计量资料，用
x¯
±s表示，2组间差异比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、微泡的表征

200倍显微镜下显示，RGD微泡与裸微泡均呈球形且分散性良好（图1）。制备的RGD微泡与裸微泡粒径分别为（0.82±0.25）μm、（0.80±0.19）μm，两者差异无统计学意义（t=0.080，P=0.938），电位分别为（-1.63±3.52）mV、（-1.65±3.51）mV，两者差异无统计学意义（t=0.031，P=0.976）。微泡浓度均为108个/ml。RGD载药率为92.28%。

二、成功制备CIA大鼠模型

与对照组相比，模型组大鼠行动迟缓，进食少，体质量增加缓慢，甚至减少。初次免疫后，模型组大鼠尾根部形成多处溃疡。建模第9天，模型组部分大鼠足垫开始发红，建模第11天，模型组部分大鼠足部出现肿胀，第21天肿胀达到高峰，最终20只大鼠经2次免疫后，14只成模，成模率达70%（14/20，图2）。之后CIA大鼠关节肿胀程度有一定程度的消退，尾根部溃疡逐渐好转。
图2 胶原诱导性关节炎模型大鼠（图a）与对照组大鼠（图b）双后足

三、超声造影成像结果定量分析

（一）RGD微泡与裸微泡造影效果的比较

2种微泡均在约15 s进入感兴趣区，于30 s左右达到高峰，此时RGD微泡组与裸微泡组微泡的造影强度比较［（10.00±2.17）dB vs（9.30±2.18）dB］，差异无统计学意义（t=0.518，P=0.618，图3）。
图3 RGD微泡和裸微泡超声造影30 s图像。图a为RGD微泡超声造影图像，图b为裸微泡超声造影图像，图c为RGD微泡超声造影时间-强度曲线，图d为裸微泡超声造影时间-强度曲线，2组微泡均在约15 s进入感兴趣区，于30 s左右达到高峰，此时2组微泡的造影强度无明显差异
4 min时2组微泡依旧显影良好，RGD微泡组爆破前后造影强度的差值高于裸微泡组［（5.81±1.50）dB vs（0.40±0.06）dB］，差异具有统计学意义（t=8.032，P=0.001，图4）。
图4 RGD微泡和裸微泡爆破前后超声造影图像。图a、b、c为RGD微泡图像，图d、e、f为裸微泡图像，图a、d为爆破前，图b、e为爆破后，图c、f为超声造影时间-强度（TIC）曲线；TIC曲线为胶原诱导性关节炎大鼠2组微泡造影实验过程中感兴趣区3 min 58 s到4 min 30 s所得的曲线，在第4 min和4 min 30 s的地方标两个点，分别测量造影剂强度，然后再计算差值，RGD微泡组高于裸微泡组

（二）RGD微泡和声诺维造影效果的比较

团注造影剂后，声诺维较RGD微泡更早地进入感兴趣区，且造影强度良好，而在1 min左右，声诺维几乎已完全消退，而RGD微泡在4 min时造影强度依旧良好（图5）。
图5 RGD微泡与声诺维造影效果比较。图a：声诺维进入感兴趣区6 s时图像，显影强度良好；图b：声诺维造影1 min时图像，造影剂几乎已完全消退；图c：声诺维造影时间-强度（TIC）曲线：胶原诱导性关节炎大鼠实验过程中感兴趣区0~60 s所得的TIC曲线，团注结束后，造影剂即刻进入感兴趣区，16 s达到峰值强度，随后便开始消退；图d：RGD微泡造影4 min时图像，显影强度依旧良好

四、血清αVβ3、VEGF及TNF-α测定结果

CIA模型组大鼠血清αVβ3、VEGF及TNF-α浓度均明显高于对照组，差异具有统计学意义（表1）。
表1 2组大鼠血清αVβ3、VEGF及TNF-α浓度对比（pg/ml，
x¯
±s）
组别 只数 αVβ3 VEGF TNF-α
模型组 14 2675±260 299±25 319±13
对照组 5 1181±24 122±3 126±4
t值 12.61 15.56 30.51
P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

注：αVβ3为血清整合素αVβ3，VEGF为血管内皮生长因子，TNF-α为肿瘤坏死因子-α

五、HE及免疫组织化学染色结果

HE染色结果显示CIA大鼠关节滑膜明显增厚，排列不整齐，滑膜内有大量炎性细胞浸润；对照组关节腔滑膜结构清晰，无增生，滑膜内炎性细胞浸润不明显。免疫组织化学染色结果显示CIA大鼠关节内αVβ3、CD31及VEGF呈高表达（图6）。
图6 胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠关节组织苏木精-伊红（HE）及免疫组织化学染色结果（×200）。图a~d为对照组染色结果，图a显示大鼠关节腔滑膜结构清晰，无增生；图e~h为CIA大鼠模型组染色结果，图e显示CIA大鼠关节腔滑膜明显增厚，排列不整齐；模型组关节腔滑膜组织中血清整合素αVβ3（图f）、CD31（图g）、血管内皮生长因子（VEGF）（图h）呈高表达

讨论

滑膜血管翳主要由新生血管、增生肥大的滑膜细胞、炎性细胞及机化的纤维素构成，是引起RA关节病变、软骨破坏的病理基础。新生血管是产生和维持血管翳的一个重要因素［10］。在新生血管的形成过程中，关节腔内会产生大量的炎性细胞因子，如αVβ3、VEGF、TNF-α等［11］。αVβ3介导细胞与细胞、细胞与基质相互作用的多种生物学事件，与RGD序列的关系最密切［12］。RGD是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的多肽，存在以下几种生理学特性：（1）黏附性；（2）介导作用：能与αVβ3受体特异性结合；（3）饱和性：Ma等［13］研究证实RGD与αVβ3结合的最佳浓度比为2∶1，是由于存在2个RGD分子同时结合一个αVβ3的情况；（4）稳定性：线形RGD肽在体内循环的半衰期较短，这是因为线形肽链的天冬氨酸残基容易被蛋白酶水解，而环化的结构则能够避免上述情况的发生，所以环形RGD肽类更稳定，且具有更强的受体结合性和受体特异性。RGD上述4种特性构成了其实时动态监测αVβ3的生理学基础［13, 14, 15］。
本实验成功制备RGD微泡并采用胶原诱导法成功建立CIA大鼠模型，研究结果表明，模型组外周血炎性细胞因子αVβ3、TNF-a、VEGF水平明显高于对照组（P＜0.05），这与既往研究的结论：CIA模型是一种免疫性炎症模型相一致。CIA模型特点与RA临床表现极为相似，是研究RA的理想模型，其缺点是无病情波动和复发情况［16］。本研究大鼠在建模第21天关节肿胀达到高峰，之后肿胀程度有一定程度的消退，说明CIA大鼠关节炎模型有自愈的过程，这与既往研究结果一致［17］。
团注造影剂后等4 min以使微泡结合到靶目标上，4 min时的造影强度等于黏附于滑膜新生血管的微泡数+循环中的微泡数，用高机械指数的超声波破坏滑膜内的微泡后，30 s时间循环内的造影剂会重新达到平衡，4 min 30 s时造影强度等于循环中的微泡数，故两者之差代表黏附于滑膜新生血管的微泡数。本研究比较了RGD微泡与裸微泡的造影效果，2组微泡在刚进入感兴趣区时的显影强度差异无统计学意义（P＞0.05），但爆破前后的差值RGD微泡组高于裸微泡组，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明RGD微泡能特异性的黏附于滑膜新生血管，且其介导的高频超声造影能实现滑膜新生血管的定量显像。组织病理结果也显示，与对照组相比，CIA大鼠关节腔滑膜明显增厚，且其内αVβ3、CD31、VEGF呈高表达。最后，RGD微泡与声诺维相比，RGD微泡的显影时间更持久，这是因为声诺维是血池造影剂，它不会外渗到血管外间隙，而RGD微泡可以穿过血管外间隙，进入非常细小的新生血管中。将来，若给RGD微泡载药，它会具有更高的靶向给药能力。部分大鼠在团注RGD微泡之后，会即刻出现呼吸急促致死的现象，分析原因：αVβ3抗原存在于无应激的肺血管中，高浓度的RGD微泡大量结合到肺血管内皮会影响了气体交换功能。
综上所述，结合超声造影行超声分子成像，RGD微泡和裸微泡的成像效果相当，但RGD微泡可以特异性靶向显影，对RA大鼠关节滑膜新生血管可以实现定量评估。此研究对于RA早期诊断、活动性判断、筛选新的治疗药物有重要意义，且后续有望将其用于开发靶向微泡载药，以提高药物局部作用的浓度。

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