影响声动力疗法抗肿瘤疗效的因素分析

田慧敏; 程文

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.08.015

中华医学超声杂志（电子版） >

2023 , Vol. 20 >Issue 08: 871 - 874

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.08.015

综述

影响声动力疗法抗肿瘤疗效的因素分析

田慧敏 ,
程文 ^,^†

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150081　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院超声科

通信作者：程文，Email：hrbchengwen@163.com

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2022-04-07

网络出版日期: 2023-10-31

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田慧敏 , 程文 . 影响声动力疗法抗肿瘤疗效的因素分析[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(08) : 871 -874 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.08.015

超声波是指频率超过人耳听觉范围的高频声波，本质是物体机械振动状态或能量传递的一种形式。声动力疗法（sonodynamic therapy，SDT）是一种新兴的肿瘤治疗方式，目前该技术已经被研究了大约30年。SDT类似于光动力疗法，其原理为超声波激活声敏剂以产生具有肿瘤细胞毒性的活性氧^{［1, 2, 3］}。然而，与光动力疗法抗肿瘤相比，声动力疗法具有许多优点，如超声介导的细胞膜通透性增加（即声孔作用），以及深达15 cm的软组织穿透力^［4］。1989年，Yumita等^［5］首次证明了SDT治疗肿瘤的潜力，研究观察到血卟啉在超声波照射下的细胞毒性作用。1990年，SDT首次用于体内实验研究^［6］。1993年，SDT诱导细胞毒性的原因之一被证实为单线态氧^［7］。在这些最初的里程碑式研究之后，关于SDT的研究数量快速增加。然而，在这些研究中，SDT大多作为其他肿瘤治疗模式的辅助治疗。本文主要介绍了超声波主要参数对SDT抗肿瘤疗效的影响。

一、SDT的作用机制

尽管超声波激活声敏剂的作用机制尚未完全了解，但SDT的疗效已在体外和体内得到证实^{［8, 9］}。SDT辐照细胞产生的生物学效应主要是由于超声波在液态介质中引起的超声空化效应^［10］。SDT对肿瘤细胞的杀伤作用源于超声波对肿瘤细胞的机械作用和超声波化学作用，其可以诱导细胞凋亡^［11］。此外，SDT可以激活处于休眠中或者已失效的免疫系统对抗肿瘤细胞^［12］。SDT抗肿瘤的主要作用机制被分为四种不同的类别。在超声波照射声敏剂过程中，它们可能全部或部分同时发生。

（一）超声的空化作用

超声空化是指当超声波在液体介质中传播时，存在于液体中的微气核在超声波作用下发生周期性的振荡、膨胀，并在声压达到一定阈值时发生爆破的动力学过程。超声空化分为稳态空化和瞬态空化^［13］。在低声强作用下，微气核的直径在一个固定的值附近振荡，通过介质的运动引起声流，这种行为被称为稳态空化。微气核在更高的超声波强度下会发生膨胀以超过其保持稳定的临界尺寸，导致体积急剧增大和剧烈的爆破，这种行为被称为瞬态空化。有研究者提出假设：稳态空化、瞬态空化和超声波相关的其他生物学效应都会对细胞骨架和细胞膜造成损伤。当空化气泡位于细胞膜附近时，可以在膜上造成短暂、可逆性开孔，这一现象被称为声孔效应。这些现象还可以通过增加靶组织和细胞的渗透性以促进声敏剂进入胞内^［14］。然而，在研究SDT产生的生物学效应时，很少考虑机械效应，而声化学效应是讨论最多的。

（二）超声波的单线态氧化学效应

瞬态空化过程往往伴随着声致发光效应。声致发光效应可能在活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生中发挥重要作用。细胞内低浓度的ROS可介导胞内信号的传导，而高浓度ROS则可以引起细胞毒性作用。目前SDT的作用机制仍存在争议，最近一项关于治疗性超声和微气泡的研究表明，声致发光效应在ROS的产生中发挥极大作用^［15］。假设这些药物在SDT作用下诱导声致发光效应的机制类似于光动力疗法，瞬态空化效应释放的能量可以激活声敏剂，使其处于激发态，当声敏剂回到基态时，能量释放到周围的氧气中，产生具有细胞毒性的单线态氧^［16］。

ROS和自由基一旦通过单一的或者多种联合的超声波化学效应产生，便可引起细胞质膜的脂质过氧化反应（使细胞对超声的机械效应更加敏感，增加细胞膜的渗透性），同时诱导细胞凋亡。

（三）超声波的羟基自由基化学效应

瞬态空化是一种剧烈的爆破过程，超声波突然增加空化核周围局部压力和温度，声解或热解空化核内水蒸气，诱导活性羟基自由基产生。羟基自由基通过与内源性分子或声敏剂分子反应，对癌细胞造成直接和间接的损伤，产生生物学效应^{［17, 18］}。

（四）超声波的声敏药物化学效应

在微气泡破裂过程中，组织微环境中温度和压力的急速升高会破坏声敏剂分子，产生自由基。这种自由基可直接造成细胞损伤或与内源性物质发生反应，形成其他对肿瘤细胞有害的活性物质。我们将这类化学效应归因为超声波诱导声敏药物所产生的化学效应。

二、SDT抗肿瘤疗效的主要影响因素

（一）超声波的频率

在体外实验研究中发现，超声的频率与介质中微气泡在爆破之前的生存期成反比，频率的降低使微气泡生存期延长，从而导致气泡增长到共振尺寸，并通过气泡爆裂时释放的高能量来改善声动力学效果，所以频率在一定范围内降低会增强SDT对肿瘤细胞的杀伤作用^［19］。随着超声波频率的升高，其诱导空化核发生空化作用的振荡半径逐渐减小；因此，超声波频率可以改变空化核的动力学，从而影响SDT的效果^{［20, 21］}。研究表明，大多数声敏剂的声响应频率为0.2~3 MHz^{［22, 23, 24, 25, 26］}。

Hao等^［27］研究了不同超声频率的SDT对胶质瘤C6细胞存活率的影响，用1 W/cm²的超声波对血卟啉单甲醚处理后的C6细胞系照射60 s，测试超声频率分别为0.5、0.8、1 MHz时，胶质瘤C6细胞的存活率，结果显示随着超声频率的增加，细胞的存活率分别为43%、57%、60%，胶质瘤C6细胞存活率逐渐升高，SDT对肿瘤细胞的毒性作用逐渐降低。

在一项多参数联合SDT抗肿瘤的研究中，实验人员采用不同参数的超声波对肝癌细胞系Hep3b进行治疗，实验参数如下：（1）声敏剂喜泊芬浓度分别为5、10、20 μg/ml；（2）超声的声强为0.25、0.75、1 W/cm²；（3）超声频率为0.2、0.3、0.5 MHz；（4）照射时间分别为5、20、30 min。实验结果从细胞存活率、ROS产生量、细胞凋亡率这三方面评价SDT的效果。在噻唑蓝（methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide，MTT）法评估细胞存活率后，发现不同频率对于细胞存活率的影响没有显著差异，在细胞凋亡率的评估中发现频率为0.2 MHz时，细胞凋亡率最高为50.5%，ROS的生成率只受声敏剂浓度的影响。实验结果显示，治疗Hep3b细胞系的最佳声动力参数：声敏剂浓度为20 μg/ml、声强为1 W/cm²、频率为0.5 MHz，治疗时间30 min^［25］。

随着超声频率的降低，超声毒性也会逐渐增加，但是超声频率并不能单一地决定SDT的疗效。将适当的超声频率与不同类型的声敏剂相结合进行研究，对于研究SDT杀灭肿瘤细胞的生物反应是至关重要的。例如，我国学者采用光卟啉作为声敏剂，使用声强为0.5 W/cm²的1 MHz超声波辐照胶质母细胞瘤细胞系120 s，结果证实该方法导致约50%的肿瘤细胞死亡^［28］。在此实验中，声致发光现象在SDT抗肿瘤的过程中发挥了关键作用，但由超声波和声敏剂相互作用的降解产物同样也发挥至关重要的作用。因此，了解超声波化学效应是选择声敏剂的一个必要前提。

为了探索更加有效的SDT治疗模式，可增强超声波化学效应的纳米递送系统被用于介导低频超声抗肿瘤研究^{［29, 30, 31］}。例如，一种超微乏氧金属氧化物纳米颗粒被用于介导多模态成像引导下的增强型SDT抗肿瘤研究。这种新型金属氧化物纳米粒子可在超声波激发下诱导细胞产生单线态氧和羟基自由基，从而介导SDT杀伤肿瘤细胞。采用40 kHz、3 W/cm²的超声波辐照乳腺癌4T1细胞系2 min，研究结果显示肿瘤细胞活性随着声敏剂浓度的升高而逐渐降低^［32］。一种氢化钛纳米粒子联合低频超声被用于介导光热-声动力联合疗法抗肿瘤。研究人员采用40 kHz、3 W/cm²的超声波照射乳腺癌4T1细胞系1 min。实验结果证明，这种新型纳米材料在超声波的辐照下，产生了大量的ROS和单线态氧。采用波长为1064 nm、强度为0.8 W/cm²的激光辐照乳腺癌4T1细胞，单纯的光热治疗仅诱导了较低水平的细胞凋亡，但是当将光热治疗与SDT相结合时，肿瘤细胞发生了明显的死亡^［33］。

（二）超声的强度

超声强度目前还没有统一的表征方法，也称为功率密度，研究发现随着超声波强度在一定范围内增加，对肿瘤细胞的杀伤作用也随之增加^［34］。但是很少有研究明确说明所研究的声强的类型。从装置和设备类型来看，大多数针对平均声强。SDT采用的超声波强度一般范围为0.5~10 W/cm^2［10］，然而声强达100 W/cm²的SDT研究同样有过报道^{［35, 36］}。评估声强对SDT疗效影响的研究显示，肿瘤细胞活性与SDT声强呈负相关。

在一项研究竹红菌素B声动力学效应对于人乳腺癌细胞影响的实验中，使用1.05 MHz的超声波，超声强度分别为0.54 W/cm²和0.72 W/cm²，连续照射60 s后，显示肿瘤细胞的死亡率分别为26%和43%。说明SDT介导的细胞毒性呈强度依赖性^［37］。综上，SDT的抗肿瘤效果具有高度的声强依赖性^［35］。然而也有一些例外，SDT联合博来霉素化疗治疗小鼠乳腺肿瘤细胞时，随着声强降低，细胞毒性明显增加^［38］。这些相互矛盾的研究结果说明区别声强大小的重要性，此外，还应测量声压以评估SDT的机械指数。目前大多数研究缺乏实验所用超声设备的精确信息、空间及时间维度的声强参数，极大地阻碍了SDT的临床转化。

（三）超声作用的时间和占空比

研究发现超声照射时间是SDT研究的重要参数^［23］，超声照射时间与SDT疗效之间呈正相关；超声照射时间与另一个参数占空比也密切相关^［18］，占空比是指1 min内，超声作用时间所占的比例。在一项用人舌鳞状细胞癌细胞进行的研究中，观察到了细胞死亡率呈时间依赖性增加，使用频率为0.87 MHz、声强为0.6 W/cm²、占空比为60%的超声波分别照射1、3、5 min，观察到细胞存活率分别为70%、60%、54%，随着时间增加，细胞毒性也随之增加^［39］。Si等^［40］使用1 W/cm²的低强度聚焦超声作用于4T1乳腺癌细胞导致细胞损伤，超声作用时间分别为1、2、3 min，在治疗2 min后，研究人员发现荧光标记的纳米颗粒从细胞内转移到细胞外培养基中。此外，细胞核标记物的蓝色荧光减弱，提示细胞核裂解，细胞凋亡率升高。因此，1 W/cm²的声强和2 min的治疗时间被证明为4T1细胞SDT的最佳参数。研究发现占空比越高，辐射时间越长，SDT的细胞毒性越大。我国学者Xu等^［18］用原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX）的分解速率来评估SDT的效率，采用1 MHz的超声波辐照PpIX的水溶液，照射时间为1 min。研究观察到当占空比为10%、20%、50%和100%时，药物分解率分别约为5%、8%、18%和40%。为了在总能量供应方面进行更加公平的对比研究，研究人员调整超声治疗时间和占空比参数：10%占空比治疗10 min，20%占空比治疗5 min，50%占空比治疗2 min。实验结果表明，各实验组PpIX的分解率均约为40%。所以PpIX的分解率随着占空比和辐照时间的增加而增加。

（四）声敏剂的类型

超声波的机械效应具有一定的杀伤肿瘤细胞的作用，加入声敏剂后会增强SDT的疗效。研究发现血卟啉单甲醚（hematoporphrin monomethyl ether，HMME）介导的SDT相较于单独的超声照射会使ROS生成增加，线粒体膜电位下降，继而导致细胞凋亡^［41］。在研究超声作用的最佳参数时，也需要与声敏剂的类型相匹配，相同的超声参数也会因为声敏剂的不同而产生不同的效果。将超声参数与适当类型和浓度的声敏剂结合，对于SDT的治疗效果也至关重要。例如，用0.5 W/cm²、1 MHz的超声波照射人源胶质细胞瘤U251细胞120 s，分别使用光卟啉或ZnPcS₂P₂作为声敏剂，发现使用光卟啉作为声敏剂细胞死亡率接近50%^［28］，而使用ZnPcS₂P₂作为声敏剂的细胞死亡率高于80%^［42］。所以声敏剂的选择对于SDT也至关重要。

声敏剂大致可分为三种类型，有机声敏剂、无机声敏剂、有机无机混合声敏剂。有机声敏剂包括卟啉及其衍生物、氧杂蒽酮类化合物、抗肿瘤及抗菌药物还有其他类型声敏剂。有机声敏剂具有低水溶性，生物不稳定性等特点，所以改善水溶性、提高生物稳定性是通过声敏剂研究来改善SDT效果的一个重要方向。Sazgarnia等^［43］利用纳米材料改善有机声敏剂的亲水性，延长体内循环时间，使用金纳米颗粒负载PpIX用于SDT。结果表明，使用金纳米颗粒负载PpIX可以增强SDT的治疗效果，可以延长荷瘤小鼠的生存时间。无机声敏剂相较于有机声敏剂，具有良好的生物相容性和更高的化学稳定性，通常由无机纳米微泡组成，主要包括金属纳米粒子和碳基声敏剂。常用的二氧化钛纳米粒子（TiO₂ nanoparticles，TiO₂ NPs）无机声敏剂会由于快速的空穴电子对复合，导致ROS产生率较低，所以研究人员在无机声敏剂TiO₂ NPs的基础上，设计了超细一氧化钛纳米棒（titanium monoxide nanorods，TiO_1+x NRs），然后用聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰，TiO_1+x NRs的缺氧结构会限制超声触发的空穴电子对的复合，提高ROS的产生效率，实现了比TiO₂ NPs更好的SDT治疗效果^［44］。有机无机混合声敏剂可以通过优势互补，有效提高SDT的效率。例如，Huang等^［45］选用有机无机混合框架的中空介孔有机硅纳米粒子（hollow mesoporous organosilica nanoparticles，HMONs）作为声敏剂载体，将有机声敏剂PpIX共价锚定在纳米载体上，再加上顺磁性Mn被螯合到卟啉环中用作磁共振成像的造影剂，制成了多功能声敏剂HMONs-MnPpIX，结果证实，其在体外诱导癌细胞死亡和在体内抑制肿瘤生长方面均有较高的有效性。

三、小结

本文简述了SDT的作用机制并对影响SDT治疗效果的关键因素进行严谨分析，以期为今后的SDT研究提供参考。虽然目前SDT的影响机制尚未明确，但是关于机制的研究成果可从根本上指导SDT的治疗策略，促进SDT的发展^［46］。此外，SDT的作用效果还受到其他多种因素的影响，比如实验所用设备的空间构型、耦合介质，体外实验中培养容器的材料、几何形状等，以及体内实验中肿瘤微环境的乏氧^［47］、含有谷胱甘肽等^［48］因素，都会影响SDT杀伤肿瘤细胞的作用。由于SDT使用的超声波存在衍射和散射等物理现象，会不可避免地对正常组织产生损伤，同时大多数声敏剂对光敏感，体内残存的声敏剂会造成皮肤光敏^［49］，这会限制SDT的体内实验研究以及临床试验的开展。深入挖掘SDT疗效的影响因素，将有助于提升SDT的治疗效果并促进临床转化，在疾病治疗中发挥SDT的独特优势。

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