儿童难治性甲状腺功能亢进症临床治疗进展

丁娇娇; 宋艳宁; 石文媛

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.002

中华医学超声杂志（电子版） >

2023 , Vol. 20 >Issue 10: 1012 - 1015

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.002

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儿童难治性甲状腺功能亢进症临床治疗进展

丁娇娇 ,
宋艳宁 ,
石文媛 ^,^†

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100045　国家儿童医学中心（北京）首都医科大学附属北京儿童医院超声科
100045　国家儿童医学中心（北京）首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科

通信作者：石文媛，Email：sherry818@163.com

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2023-02-13

网络出版日期: 2024-01-08

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Progress in clinical treatment of refractory hyperthyroidism in children

Jiaojiao Ding ,
Yanning Song ,
Wenyuan Shi ^,^†

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Received date: 2023-02-13

Online published: 2024-01-08

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摘要

儿童甲状腺功能亢进症（简称甲亢）特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多导致的一系列高代谢症候群。儿童甲亢最常见的病因是Graves病，约占95%以上。儿童和青少年的Graves病发病率因国家和地区而异，为1/10万~14/10万，且处于上升趋势。恢复正常甲状腺功能及避免复发是甲亢的治疗目标，治疗方法主要有：抗甲状腺药物（anti-thyroid drugs，ATD）治疗、放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗及手术治疗，RAI和手术等确定性治疗可能会导致永久性甲状腺功能减退，需要终生服用甲状腺激素替代治疗，且术后仍存在一定复发风险。美国及欧洲甲状腺协会指南推荐将ATD作为儿童甲亢的首选治疗方法，但ATD治疗会出现药物相关不良反应，缓解率低、停药后复发率高以及依从性差等问题，儿童甲亢治疗病情缓解率低和复发率高是目前临床治疗的难点。

本文引用格式

丁娇娇 , 宋艳宁 , 石文媛 . 儿童难治性甲状腺功能亢进症临床治疗进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(10) : 1012 -1015 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.10.002

儿童甲状腺功能亢进症（简称甲亢）特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多导致的一系列高代谢症候群。儿童甲亢最常见的病因是Graves病，约占95%以上。儿童和青少年的Graves病发病率因国家和地区而异，为1/10万~14/10万，且处于上升趋势^［1,2,3］。恢复正常甲状腺功能及避免复发是甲亢的治疗目标，治疗方法主要有：抗甲状腺药物（anti-thyroid drugs，ATD）治疗、放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗及手术治疗，RAI和手术等确定性治疗可能会导致永久性甲状腺功能减退，需要终生服用甲状腺激素替代治疗，且术后仍存在一定复发风险。美国及欧洲甲状腺协会指南推荐将ATD作为儿童甲亢的首选治疗方法^［4-5］，但ATD治疗会出现药物相关不良反应，缓解率低、停药后复发率高以及依从性差等问题，儿童甲亢治疗病情缓解率低和复发率高是目前临床治疗的难点。

结合国内外文献^［4，6］，本文将以下情况纳入儿童难治性甲亢范畴：（1）年龄在3~18岁，接受ATD规律治疗18~24个月，减药或停药后甲亢不能缓解或复发；（2）ATD治疗期间，甲状腺肿进行性加重，出现压迫症状等；（3）出现严重的药物不良反应，如粒细胞缺乏症（外周血中性粒细胞<0.5×10⁹/L）、中重度肝损害或肝衰竭、中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎等；（4）合并甲状腺毒症性心脏病或严重心律失常、心力衰竭等；（5）单次RAI治疗后病情未缓解或缓解后复发；（6）经手术治疗后病情未缓解或缓解后复发。

对于出现上述情况的难治性甲亢患儿，目前的治疗手段包括ATD、RAI、手术治疗，以及局部热消融治疗。每种治疗方案的适应证及禁忌证各有不同，以下将对此进行评述。

一、ATD长期治疗

ATD是2016版美国甲状腺协会（American thyroid association，ATA）指南推荐的儿童甲亢的一线治疗方案^［4］，疗程为12~18个月，若治疗1~2年后疾病仍未达缓解或缓解后复发，则可考虑确定性治疗。ATD治疗的机制是通过干扰甲状腺过氧化物酶对甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化作用，从而抑制甲状腺激素的合成。Lieshout等^［7］提出甲亢患儿经ATD治疗至少18个月后缓解率（定义为ATD停止后甲状腺功能保持正常至少一年的患者比例）为28.8%，显著低于成人（40%~60%）^［8］。

已有研究表明，ATD治疗时间延长与儿童甲亢缓解率提高相关。Léger等^［9］提出ATD治疗的甲亢患儿总体缓解率随着治疗时间的延长而增加，经过4、6、8和10年的随访调查，缓解率分别为20%、37%、45%和49%。日本学者的一项回顾性研究显示，ATD治疗中位时间为3.8年的缓解率可达46.2%^［10］。Azizi等^［11］提出适当剂量的甲巯咪唑（methimazole，MMI）可使甲亢得到控制的患者，可以考虑8~10年的ATD治疗。

2022版欧洲甲状腺协会（European thyroid association，ETA）指南推荐对于没有出现严重药物不良反应或依从性差的患儿，ATD治疗持续时间应至少为3年，同时要根据患者病情缓解的相关因素进行评估考虑是否继续进行ATD治疗^［5］。与药物治疗后缓解相关的因素包括发病年龄、性别（女性）、种族（高加索人）、甲状腺肿大程度等，自身免疫病病史和诊断时游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）水平是缓解率的独立预测因子，ATD治疗时长等因素与复发率密切相关^{［8-9，12］}。因此，ATD长期治疗可用于经过12~24个月的规律治疗后病情未缓解的甲亢患儿，在药物治疗期间需不断评估其病情缓解的可能性，考虑是否进行RAI或手术切除治疗。

二、RAI治疗

在不同病例队列研究中，ATD治疗的复发率（定义为ATD停药一年内甲亢复发的患者比例）为3%~47%^［13］。2016版ATA指南推荐ATD规范化治疗1~2年后未缓解、对ATD出现不良反应或不适宜手术治疗的患者，可选择RAI治疗，5岁以下患儿应避免进行放射治疗^［4］。RAI的治疗机制是甲亢患者甲状腺滤泡上皮细胞¹³¹I摄碘率多增高，¹³¹I衰变可释放β射线，破坏甲状腺滤泡细胞DNA，导致细胞凋亡、组织坏死，从而减少甲状腺激素的合成^［14］。已有研究表明，RAI在治疗ATD后严重不良反应、疗效差或多次复发、合并心房颤动等难治性甲亢患者时有明显优势^［15-16］。

我国对于RAI治疗儿童甲亢较为保守，5岁以下儿童禁用，主要考虑到幼儿对辐射更加敏感，理论上增加了甲状腺癌的发生风险^［17］。Alexander等^［18］报道首次RAI治疗的失败率为10%~20%，这类患者通常年龄更小、甲状腺体积更大，当甲状腺腺体>80 g时，¹³¹I治疗效果欠佳。对于¹³¹I治疗6个月后甲亢未缓解的患儿，可以给予第二剂RAI治疗；对于甲状腺切除术后甲亢复发患者，推荐RAI治疗，因为二次手术并发症风险明显增加^［19］。

综上，RAI治疗可用于ATD或手术切除后无效或复发的难治性甲亢患儿，且在合并严重药物不良反应或出现严重心律失常等并发症患儿的治疗上有一定优势。

三、手术治疗

2016版ATA指南推荐对于年龄在5岁以下、甲状腺体积较大（>80 g）、合并重度甲状腺眼病的患儿进行全甲状腺切除术或双侧甲状腺近全切除术^［4］。若甲亢患者在甲状腺次全切除术后症状仍持续存在或复发，则应予以RAI治疗。与成人相比，儿童甲状腺手术并发症发生风险较高，应由经验丰富的甲状腺外科医师进行手术治疗^［4］。

甲状腺切除术是治疗儿童甲亢的有效方法，常用术式包括全甲状腺切除术、双侧甲状腺近全切除术（残留甲状腺腺体≤1g）及甲状腺次全切除术，但儿童的并发症发生率高于成人（0~6岁儿童为22%，6~12岁为11%，13~17岁为11%）^［20-21］。甲状腺次全切除术包括双侧甲状腺次全切除术及Hartley Dunhill手术，大于8 g的腺体残留可降低术后甲状腺功能减退的风险，但约15%的患者会发生持续性甲亢或缓解后复发，小于3 g的腺体残留有2%~10%的复发风险^［4］。全甲状腺切除术可避免术后甲亢复发的风险，但永久性甲状腺功能减退为其确定并发症，需终身补充甲状腺激素^［22］。已有研究指出，由手术经验丰富的外科医师进行治疗时，全甲状腺切除术及甲状腺次全切除术的并发症发生率相似^［23］。Bobanga等^［24］经荟萃分析后提出，应将全甲状腺切除术作为甲亢手术治疗的首选方案。

综上，儿童甲亢采用手术治疗建议选择全甲状腺切除术或双侧甲状腺近全切除术^［4-5］，但术后会发生甲状腺功能减退症，患者需终身接受甲状腺激素替代治疗。

四、局部热消融治疗

热消融治疗的方法主要有微波消融、射频消融、激光消融、高强度聚焦超声，其治疗原理是将能量导入体内，在组织内转化为热能，使局部组织迅速达到不可逆凝固性坏死的温度（60 ℃），从而达到治疗目的^{［25,26,27］}。超声引导下热消融治疗具有微创、安全、疗效确切、消融范围可控、患者耐受性好等诸多优点，应用范围已从肿瘤消融拓展到非肿瘤性消融及一些肥大器官减容治疗领域^［28-29］。已有研究提示超声引导下热消融治疗原发性甲状旁腺功能亢进症是一种安全有效的治疗方式，及超声引导下热消融治疗在甲状腺疾病中的广泛应用，为难治性甲亢的治疗提供了新思路^{［28，30,31,32］}。

目前，通过热消融对甲亢进行治疗的相关报道仅有3例。2017年国内学者陈永花等^［33］报道1例¹³¹I联合射频消融治疗甲亢伴重度甲状腺肿的儿童，治疗后患儿喉部不适、呼吸困难症状消失，除甲状腺过氧化物酶抗体水平过高外，其余甲状腺功能检测值均在正常范围，并进行了长达2.5年的随访甲亢无复发。Zhu等^［34］报道了1例28岁的药物难治性甲亢患者，并且其拒绝进行¹³¹I治疗和手术治疗，通过超声引导下经皮微波消融部分甲状腺，该患者在消融后2周开始逐渐减少口服药物的剂量，并在术后5周完全停用抗甲状腺药物，但其远期疗效暂无具体报道。本中心报道了1例超声引导经皮微波消融治疗儿童难治性甲亢的疗效，患者确诊甲亢4年，经ATD规律治疗3年，减药过程中出现3次甲亢复发，甲状腺肿进行性加重，该患儿进行了2次超声引导下微波消融部分甲状腺，间隔时间8个月，随访至术后6个月，患儿甲亢症状基本消失，ATD由术前300 mg/d减至25 mg/d，血清甲状腺激素水平处于正常范围内，甲状腺肿大程度减低，甲亢症状未见复发^［35］。

甲状腺局部热消融治疗具有无辐射、微创、安全有效、可重复等优势，尽管目前已有超声引导下射频消融术治疗难治性甲亢的相关报道，且患者病情可得到明显缓解，但是此类研究样本量较小，远期安全性尚不清楚。术前甲亢患儿评估、术中超声实时引导、消融前后超声造影评估消融区域是保证该治疗安全、成功、有效的关键。但术后甲状腺功能恢复、避免甲状腺功能减退所需的消融功率、消融时间和消融体积尚不明确，需要进一步的临床研究。

五、小结

综上所述，难治性甲亢患儿病情复杂，治疗方案需结合患者病情、家属意愿、医师的临床经验及就诊医院的综合实力等方面全方位考虑。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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