多声学技术参数联合血清学指标对非酒精性脂肪性肝病肝脂肪变性阶段的诊断价值

赵亚楠; 方明; 徐绍岩; 魏树梅; 张慧; 黄奕宁; 刘亚静; 黄品同

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.010

中华医学超声杂志（电子版） >

2023 , Vol. 20 >Issue 11: 1164 - 1173

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.010

腹部超声影像学

多声学技术参数联合血清学指标对非酒精性脂肪性肝病肝脂肪变性阶段的诊断价值

赵亚楠 ,
方明 ,
徐绍岩 ,
魏树梅 ,
张慧 ,
黄奕宁 ,
刘亚静 ,
黄品同 ^,^†

展开

310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院超声医学科
311699　杭州，建德市第一人民医院超声医学科
310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科
310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院病理科
100053　北京，佳能医疗中国

通信作者：黄品同，Email：huangpintong@zju.edu.cn

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-11-09

网络出版日期: 2024-01-15

基金资助

国家自然科学基金(82030048)

浙江省医药卫生科技计划项目(2023RC022)

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收起

Value of multiple acoustic technical parameters combined with serological indicators in diagnosis of hepatic steatosis

Yanan Zhao ,
Ming Fang ,
Shaoyan Xu ,
Shumei Wei ,
Hui Zhang ,
Yining Huang ,
Yajing Liu ,
Pintong Huang ^,^†

Expand

Department of Ultrasonography, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou 310009, China
Department of Ultrasonography, Jiande First People's Hospital, Hangzhou 311699, China
Department of Hepatology, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou 310009, China
Department of Pathology, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou 310009, China
Canon Medical Systems China, Beijing 100053, China

Corresponding author: Huang Pintong, Email: huangpintong@zju.edu.cn

Received date: 2022-11-09

Online published: 2024-01-15

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Fold

摘要

目的

探讨多声学技术参数对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）脂肪变性阶段的诊断效能，并进一步探讨声学技术参数联合血清学参数是否能提高其诊断效能。

方法

从2020年6月至2021年12月前瞻性连续入组在浙江大学医学院附属第二医院就诊的临床可疑NAFLD并行肝穿刺活检的病例。所有病例穿刺前均经过衰减成像（ATI）、归一化局部方差（NLV）、肝肾强度对比（Ratio）值等肝多声学技术参数检查，同时收集患者临床背景数据和血清学数据。以病理结果为金标准，采用Spearman秩相关分析评估多声学技术参数和临床参数与肝脂肪变性之间的相关性，绘制受试者操作特征曲线评价多声学技术参数对肝脂肪变性的诊断效能，并探索最佳声学技术参数与血清学参数联合是否能提高NAFLD肝脂肪变性的诊断效能。

结果

本研究共纳入病例75例，其中肝脂肪变性分级S0、S1、S2、S3级分别为15、41、13、6例。肝脂肪变性分级与声学技术参数衰减系数（AC）值、Ratio值呈显著正相关（相关系数r=0.519、0.285，P<0.001、=0.016），与声学技术参数NLV、NLV的标准差（NLV-SD）呈显著负相关（r=-0.391、-0.356，P=0.001、0.002）。当AC值<0.62 dB/（cm·MHz）或谷草转氨酶（AST）<18 IU/L时，ATI和AST并联诊断肝脂肪变性≥S1级的曲线下面积（AUC）为0.864（95%CI：0.765~0.933），其敏感度和特异度分别为91.5%、80.0%；当AC>0.75 dB/（cm·MHz）且AST>25 IU/L时，ATI和AST串联诊断肝脂肪变性≥S2级的AUC为0.761（95%CI：0.645~0.854），其敏感度和特异度分别为55.6%、92.5%。

结论

在NAFLD患者中，声学技术参数AC、NLV、NLV-SD、Ratio值均在诊断肝脂肪变性分级中具有一定的价值。将AC值和血清学指标AST并联诊断可以进一步提高肝脂肪变性≥S1级的诊断效能，而AC值和AST串联诊断可以进一步提高肝脂肪变性≥S2级的诊断效能。

关键词： 非酒精性脂肪性肝病; 衰减成像; 归一化局部方差; 肝肾强度比; 肝脂肪变性; 诊断效能

本文引用格式

赵亚楠 , 方明 , 徐绍岩 , 魏树梅 , 张慧 , 黄奕宁 , 刘亚静 , 黄品同 . 多声学技术参数联合血清学指标对非酒精性脂肪性肝病肝脂肪变性阶段的诊断价值[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(11) : 1164 -1173 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.11.010

Abstract

Objective

To investigate the diagnostic performance of multiple acoustic technical parameters for hepatic steatosis, an early stage of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and to further explore whether acoustic technical parameters combined with serological indicators can improve the diagnostic performance.

Methods

We prospectively enrolled 75 consecutive patients with suspected NAFLD who underwent percutaneous liver biopsy for evaluation of hepatic steatosis from June 2020 to December 2021. All cases underwent liver multiparametric ultrasound to obtain the acoustic technical parameters attenuation coefficient (AC), normalized local variance (NLV), and liver and kidney ratio (Ratio) before the liver biopsy procedure. The clinical data and serological data of the patients were collected at the same time. The correlation between the acoustic technical parameters and clinical indicators with hepatic steatosis was assessed by Spearman rank correlation, the diagnostic performance of the acoustic technical parameters for hepatic steatosis was assessed by receiver operating characteristic curve analysis, and the diagnostic performance of optimal acoustic technical parameters combined with serological indicators for hepatic steatosis was also analyzed.

Results

A total of 75 cases were included in this study. The distribution of hepatic steatosis grades on histopathology was 15/41/13/6 for none (<5%, S0)/mild (5%-33%, S1)/moderate (>33%-66%, S2)/severe steatosis (>66%, S3), respectively. The AC value (r=0.519, P<0.001) and Ratio value (r=0.285, P=0.016) showed a significant positive correlation with hepatic steatosis, while the NLV value (r=-0.391, P=0.001) and NLV-SD value (r=-0.356, P=0.002) showed a significant negative correlation with hepatic steatosis. When AC<0.62 dB/(cm·MHz) or aspartate aminotransferase (AST) < 18 IU/L, the AUC of the parallel diagnosis of ATI and AST for the detection of hepatic steatosis≥S1 grade was 0.864 (95% confidence interval [CI]: 0.765-0.933), with a sensitivity of 91.5% and specificity of 80.0%. When AC>0.75dB/(cm·MHz) and AST>25 IU/L, the AUC of the tandem diagnosis of ATI and AST for the detection of hepatic steatosis ≥ S2 grade was 76.1% (95%CI: 0.645-0.854), with a sensitivity of 5.6% and specificity of 92.5%.

Conclusion

The acoustic technical parameters AC, NLV, NLV-SD, and Ratio have appreciated diagnostic performance in detecting varying degrees of hepatic steatosis in NAFLD patients. The parallel diagnosis of AC and AST can improve the diagnostic performance for hepatic steatosis≥S1 grade, while the tandem diagnosis of AC and AST can improve the diagnostic performance for hepatic steatosis≥S2 grade.

Key words： Non-alcoholic fatty liver disease; Attenuation imaging; Normalized local variance; Liver and kidney ratio; Hepatic steatosis; Diagnostic efficacy

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在没有酒精滥用和其他已知肝病原因的情况下，>5%的肝细胞存在脂肪变性^［1］。NAFLD疾病谱包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化^［2］。其预后在很大程度上取决于组织学的严重程度。有研究显示重度肝脂肪变性可进展为NASH和临床上显著的纤维化^［3-4］。因此，监测肝脂肪变性对于NAFLD患者的早期诊断、治疗和随访具有重要意义。

目前，肝活检或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是诊断肝脂肪变性的金标准^［1，5］。肝活检具有侵入性、取样组织少以及存在手术相关并发症等风险，不适合作为肝脂肪变性的筛查工具^［5］。MRI质子密度脂肪分数价格昂贵、检查费时，目前尚没有得到广泛的临床应用^［6］。最近一种搭载在实时超声上的衰减成像（attenuation imaging，ATI）可以通过计算超声束在肝组织中的衰减程度量化肝脂肪变性，在已发表的研究中显示了较好的临床诊断效能^［7,8,9］。另外一种新技术归一化局部方差（normalized local variance，NLV）是通过对图像进行区域分析评估目标强度和均匀性的定量分析工具^［10］。NLV技术可以通过计算肝实质的理论和实际回波幅度分布之间的差异来评估肝脂肪变性。肝肾强度比（Ratio）一直作为检测肝脂肪变性的定量方法，尽管其总体诊断效能良好，但在截断值和准确性方面差异较大^［11］，这也限制了这一方法的临床推广应用。

基于此，本研究以组织病理学为金标准，探讨ATI、NLV、Ratio等多声学技术参数在诊断NAFLD脂肪变性中的价值，并探讨声学技术参数与临床参数联合是否能进一步提高肝脂肪变性分级的诊断效能。

资料与方法

一、对象

本研究是一项前瞻性、单中心研究。从2020年6月至2021年12月，连续入组在浙江大学医学院附属第二医院就诊的临床可疑NAFLD并行肝穿刺活检病例75例，所有病例均签署知情同意书。可疑NAFLD定义为常规超声或CT提示弥漫性脂肪肝，且符合纳入排除标准的患者。本研究通过浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会审核通过（2019-420），研究过程遵守相关伦理和规章制度。

纳入标准：（1）20岁及以上的男性或女性；（2）计划用于NAFLD诊断的肝活检病例；（3）无饮酒史，或男性每天摄入纯酒精含量低于30 g（0.6两），女性每天低于20 g（0.4两）；（4）良性肿瘤的最大尺寸不超过3 cm的患者可考虑纳入，对于此类情况，应收集在距离肿瘤至少3 cm位置的活检样本。

排除标准：（1）患有内分泌失调（垂体功能生长减退、生长激素缺乏症、甲状腺功能亢进等），严重的营养失调和药物（类固醇、他莫昔芬、丙戊酸、胺碘酮等）引起的肝受累的患者，可能导致脂肪变性；（2）乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒感染患者（即使合并NAFLD也应排除）；（3）原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎患者；（4）肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和血色素沉着病患者；（5）恶性肝肿瘤、胆总管结石和黄疸患者；（6）空肠旁路手术或大肠切除手术后的患者；（7）慢性肾病史或右肾恶性肿瘤术后病史患者；（8）存在局灶性脂肪沉积或缺失患者。

二、仪器与方法

1. 常规超声检查：本研究采用Aplio i900（佳能医疗系统公司）超声仪器，应用腹部凸阵探头（PVI-475BX，4 MHz）。所有常规超声检查和多模态超声检查均由1位具有6年腹部超声检查经验并经过肝弹性检查训练的医师完成。所有患者检查前均禁食至少4 h。患者仰卧于检查床上，右臂向上伸展，充分暴露肋间以获得合适声窗。超声扫查全肝评估肝大小及回声，是否有异常结节。

2. ATI模式检查：将超声探头放在要进行活检的右肋间位置。一般选取肝Ⅴ段或Ⅷ段区域。测量肝包膜距离探头表面的垂直距离。图像稳定后启动ATI测量模式，呈现实时双幅图像，超声模式显示在左侧，ATI模式显示在右侧。在超声图像引导下，将扇形取样框放置在右肝基质，选择4 cm×2 cm的测量感兴趣区域（region of interest，ROI）放置在取样框中心，ROI测量的顶部边缘放置在肝包膜深度的2倍处，以避免前方多重反射伪像。测量ROI应避开肋骨阴影、多重反射伪像及大血管区域（图1a）。ROI放置在图像底部后，衰减系数（attenuation coefficient，AC）值以dB/（cm·MHz）为单位显示于图像底部左下角，AC旁边的拟合优度（R²）值表示结果的可靠性，R²值分为差（R²<0.80）、良好（0.80≤R²<0.89）、优（R²>0.90），一般R²≥0.80认为测量结果可靠。进行5次成像，记录并保存图像数据。成像过程中，每例患者均处于仰卧位，右上肢抬起，屏气3~5 s。

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图1 可疑非酒精性脂肪性肝病患者衰减成像（ATI）、归一化局部方差（NLV）、肝肾强度比（Ratio）检查示意图。图a为ATI图像，左侧显示超声声像图，右侧显示覆盖衰减图的相同超声图像。在图像的左下角，显示衰减系数为0.64 dB/（cm·MHz），拟合优度（R²）为0.92；图b为NLV图像，图下方左侧显示NLV的平均值（Ave）为1.15，标准差（SD）为0.54；图c为Ratio图像，图下方左侧显示Ratio值为2.51，SD为1.27

3. NLV模式检查：患者体位不变，固定探头于要进行活检的右肋间区域，激活NLV模式，通过肋间声窗在肝右叶进行检查。探头垂直于皮肤表面，嘱患者屏气，避开大血管和其他主要结构，如肋骨伪影和多重反射区域。显示肝最佳切面采集图像并存储，重复上述步骤4次，共采集4次静态图像并存储。将直径为5 cm的圆形ROI放置在图像中，测量ROI应选择在肝包膜下方1 cm以下位置，NLV值自动计算并显示在图像的左下方位置（图1b）。重复上述测量4次，取其中位数值用于分析。

4. Ratio值检查：患者体位不变，固定探头于右肋间，显示肝肾对比切面，调至强度分析模式，将直径1 cm的圆形ROI放置在右肾皮质处，该区域没有脂肪、大血管和肾窦等，再将另一直径1 cm的圆形ROI放置在同一深度肝实质内，避开肝实质内的血管或伪影（图1c）。图像左下角系统自动显示Ratio值并记录。重复上述测量4次，取其中位数值用于分析。

5. 临床资料收集：收集患者临床背景数据和血液检查项目。（1）患者临床背景数据：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、腰围、高血压病史、糖尿病病史。高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和舒张压≥90 mmHg或使用降压药物治疗。糖尿病包括已知明确糖尿病病史或使用抗糖尿病药物，和（或）空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.0 mmol/L。（2）血液检查项目（禁食12 h，在行肝活检前2周内获得）：血小板计数、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、空腹血糖（fasting blood glucose, Glu）、甘油三酯（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血浆尿素氮（blood plasma urea nitrogen，BUN）、白蛋白（albumin，ALB）、尿酸。

6. 组织病理学检查：一般肝活检程序在影像测量后2周之内进行，肝活检的位置选取超声检查测量的肝区域（肝Ⅴ段或肝Ⅷ段）。选取半自动活检针（NS18/16，NS16/16，GALLINI S R L.）进行肝活检。组织样本长度建议为1.5 cm以上，一般取2条组织样本。将采样的组织立即用福尔马林固定，5 μm厚的组织切片用于进行苏木精-伊红染色及Masson三色染色。所有组织病理学评估均由2位专门从事肝专科15年和5年的病理医师分析，结果不一致时由2位医师共同讨论后达成一致。

7. 病理评估：使用NAFLD活动度评分评估NAFLD的病理参数（脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变）^［12］。脂肪变性程度按4分制评分：0分（<5%，无）为S0；1分（5%~33%，轻度）为S1；2分（>33%~66%，中度）为S2；3分（>66%，重度）为S3。小叶内炎症的评分为0~3分：0分，无病灶为I0；1分，200倍视野下<2片病灶为I1；2分，200倍视野下2~4片病灶为I2；3分，200倍视野下>4片病灶为I3。肝细胞气球样变评分为0~2分：0分，无；1分，少许气球样变细胞；2分，很多气球样变细胞或显著气球样变。使用Brunt等级/阶段分类评估NAFLD的纤维化分级^［13］。根据肝纤维化的范围和形态分为F0~F4期：F0期，无纤维化；F1期，腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；F2期，纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；F3期，纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化；F4期，肝硬化。

三、统计学分析

使用SPSS 17.0及Medcalc 12.1.00进行统计学分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验进行正态分布检验，符合正态分布的变量以

表示，不符合正态分布的变量以M（Q_R）表示，计数资料以绝对值和百分数表示。采用Spearman秩相关分析评估病理脂肪变分级与各声学技术参数AC、NLV、NLV的标准差（standard deviation of NLV，NLV-SD）、Ratio及临床参数之间的相关性。各声学技术参数及临床参数在不同等级脂肪变之间差异比较应用秩和检验（Kruskal–Wallis检验）。以各病理参数及临床参数为自变量，以AC值、NLV值、NLV-SD值、Ratio值为应变量，行单因素和多因素回归分析，得出AC值、NLV值、NLV-SD值、Ratio值的显著影响因素。筛选出单因素分析时差异有统计学意义（P<0.05）的变量，以脂肪变性分级为应变量，行多元有序Logistics回归分析，得出脂肪变性的独立预测因素。不同指标及相关指标联合对肝脂肪变性的诊断效能应用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线进行分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、患者一般临床资料

本研究最终纳入75例患者，病例基本特征及组织病理学结果见表1，其中9例为亲体肝移植供体患者，所有病例的年龄为54.0（40.0，60.0）岁，BMI为25.8（23.7，28.6）kg/m²。

表1 75例可疑非酒精性脂肪性肝病患者一般临床资料

参数	数值
年龄[岁，M（Q_R）]	54.0（40.0，60.0）
性别（例，男/女）	35/40
糖尿病病史（例）	11
高血压病史（例）	36
体质量指数[kg/m²，M（Q_R）]	25.8（23.7，28.6）
腰围（cm，）	94.5±10.0
肝生化
AST[IU/L，M（Q_R）]	24.0（19.0，29.0）
ALT[IU/L，M（Q_R）]	24.0（19.0，40.0）
GGT[IU/L，M（Q_R）]	31.0（19.8，49.8）
ALP（IU/L，）	84.4±24.1
TBIL[μmol/L，M（Q_R）]	12.9（9.1，15.2）
脂相关指标
TC（mmol/L，）	5.3±1.1
HDL-C[mmol/L，M（Q_R）]	1.2（1.0，1.3）
LDL-C（mmol/L，）	3.0±0.7
TG[mmol/L，M（Q_R）]	1.8（1.3，2.3）
ALB（g/dl，）	43.4±2.9
血小板计数[×10⁹/L，M（Q_R）]	213.0（180.8，257.8）
Glu（mmol/L，M（Q_R）]	5.4（5.0，6.0）
BUN（mmol/L，）	4.9±1.3
尿酸[μmol/L，M（Q_R）]	344.0（300.0，442.5）
皮肤距肝包膜距离[cm，M（Q_R）]	1.8（1.6，2.1）
脂肪变分级[例（%）]
S0	15（20.0）
S1	41（54.7）
S2	13（17.3）
S3	6（8.0）
小叶内炎症评分[例（%）]
I0	30（40.0）
I1	36（48.0）
I2	7（9.3）
I3	2（2.7）
气球样变评分[例（%）]
0分	59（78.7）
1分	13（17.3）
2分	3（4.0）
纤维化分级[例（%）]
F0期	48（64.0）
F1期	20（26.7）
F2期	6（8.0）
F3期	1（1.3）
F4期	0（0）

注：AST为谷草转氨酶，ALT为谷丙转氨酶，GGT为谷氨酰转肽酶，ALP为碱性磷酸酶，TBIL为总胆红素，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，ALB为白蛋白，Glu为空腹血糖，BUN为血浆尿素氮

二、肝脂肪变性与各声学技术参数和临床参数的相关性

在肝脂肪变性病理分级中，因S3级例数较少，将S2和S3组合并为一组即≥S2组进行后续分析。肝脂肪变性病理分级与各声学技术参数和临床参数的相关性分析结果显示（表2），肝脂肪变性与声学技术参数AC（r=0.519）、Ratio（r=0.285）呈显著正相关（P均<0.05），与声学技术参数NLV（r=-0.391）、NLV-SD（r=-0.356）呈显著负相关（P均<0.05），与临床参数AST（r=0.450）、ALT（r=0.520）、GGT（r=0.301）、TBIL（r=0.255）、ALB（r=0.280）、皮肤距肝包膜距离（r=0.279）呈显著正相关（P均<0.05），与临床参数BUN（r=-0.233）呈显著负相关（P<0.05）。

表2 肝脂肪变性病理分级与声学技术参数和临床参数的相关性

项目	AC	NLV	NLV-SD	Ratio	性别	年龄	BMI	高血压	糖尿病	AST	ALT	腰围
r值	0.519	-0.391	-0.356	0.285	-0.159	0.175	0.188	0.003	0.023	0.450	0.520	0.225
P值	<0.001	0.001	0.002	0.016	0.173	0.132	0.106	0.981	0.844	<0.001	<0.001	0.095
项目	TG	TC	GGT	TBIL	ALP	ALB	LDL-C	HDL-C	BUN	尿酸	皮肤距肝包膜距离
r值	-0.175	0.017	0.301	0.255	0.066	0.280	-0.035	0.096	-0.233	0.018	0.279
P值	0.134	0.882	0.009	0.027	0.064	0.015	0.767	0.411	0.044	0.882	0.015

注：AC为衰减系数，NLV为归一化局部方差，NLV-SD为归一化局部方差的标准差，Ratio为肝肾强度比值，BMI为体质量指数，AST为谷草转氨酶，ALT为谷丙转氨酶，TG为甘油三酯，TC为总胆固醇，GGT为谷氨酰转肽酶，TBIL为总胆红素，ALP为碱性磷酸酶，ALB为白蛋白，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，BUN为血浆尿素氮

三、不同级别肝脂肪变性中各声学技术参数及临床参数比较

不同级别肝脂肪变性中各声学技术参数和临床参数比较，AC、NLV、NLV-SD、Ratio、AST、ALT、GGT、ALB的差异均具有统计学意义（P均<0.05，表3）。

表3 声学技术参数及临床参数在不同级别肝脂肪变性中的差异比较

参数	S0（n=15）	S1（n=41）	≥S2（n=19）	Z值	P值
AC[dB/（cm·MHz），]	0.63±0.07	0.75±0.12	0.82±0.12	20.389	<0.001
NLV（）	1.35±0.28	1.11±0.08	1.08±0.06	14.659	0.001
NLV-SD（）	0.82±0.57	0.41±0.24	0.33±0.13	11.188	0.004
Ratio（）	1.55±0.78	2.34±1.08	2.46±1.08	7.612	0.022
年龄[岁，M（Q_R）]	52（33，57）	54（44，59）	55（39，67）	2.865	0.239
BMI[kg/m²，M（Q_R）]	25.1（23.0，29.4）	25.8（23.5，28.3）	27.2（24.4，30.9）	2.950	0.229
腰围（cm，）	91.5±12.0	93.6±10.3	98.0±7.5	3.603	0.165
AST[IU/L，M（Q_R）]	18.0（15.0，23.0）	24.0（19，28）	30.0（26.0，71.0）	15.563	<0.001
ALT[IU/L，M（Q_R）]	21.0（11.0，23.0）	23.0（19.0，40.5）	37.0（26.0，71.0）	20.038	<0.001
Glu[mg/dl，M（Q_R）]	4.93（4.61，6.00）	5.42（5.10，6.11）	5.52（5.10，5.75）	2.482	0.289
TG[mg/dl，M（Q_R）]	2.1（1.5，2.3）	1.7（1.3，2.3）	1.5（1.3，2.7）	2.291	0.318
TC（mg/dl，）	5.41±0.85	5.27±1.24	5.40±1.05	1.191	0.551
GGT[IU/L，M（Q_R）]	20.0（16.0，31.0）	31.0（20.5，53.0）	41.5（22.5，73.3）	7.127	0.028
TBIL[μmol/L，M（Q_R）]	11.0（7.5，14.5）	11.7（9.1，15.7）	14.2（12.8，16.1）	4.804	0.091
ALP（IU/L，）	85.2±34.9	83.2±20.5	86.2±22.4	0.438	0.803
ALB（g/dl，）	41.5±2.1	43.9±3.0	43.9±2.9	9.901	0.007
LDL-C（mg/dl，）	3.09±0.56	2.90±0.78	2.97±0.70	1.323	0.516
HDL-C[mg/dl，M（Q_R）]	1.16（1.00，1.30）	1.1（1.01，1.37）	1.20（1.00，1.40）	0.759	0.684
BUN（mmol/L，）	5.42±0.82	4.79±1.40	4.59±1.17	5.117	0.077
尿酸[μmol/L，M（Q_R）]	344.0（277.0，444.0）	342.0（302.5，446.5）	345.5（300.3，435.3）	0.023	0.988
皮肤距肝包膜距离[cm，M（Q_R）]	1.7（1.5，2.1）	1.8（1.6，2.1）	1.9（1.7，2.2）	5.989	0.050

注：AC为衰减系数，NLV为归一化局部方差，NLV-SD为归一化局部方差的标准差，Ratio为肝肾强度比值，BMI为体质量指数，AST为谷草转氨酶，ALT为谷丙转氨酶，Glu为空腹血糖，TG为甘油三酯，TC为总胆固醇，GGT为谷氨酰转肽酶，TBIL为总胆红素，ALP为碱性磷酸酶，ALB为白蛋白，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，BUN为血浆尿素氮

四、AC、NLV、NLV-SD、Ratio的影响因素

为了探讨AC、NLV、NLV-SD、Ratio的影响因素，本研究纳入肝脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变、肝纤维化、性别、年龄、腰围、BMI、是否有糖尿病、是否有高血压、AST及ALT等参数行单因素及多因素回归分析。在单因素分析中，肝脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变、肝纤维化及患有糖尿病是AC值的显著影响因素；在多因素回归分析中，AC值的显著影响因素是肝脂肪变性（回归系数=0.077，P<0.001）和是否有糖尿病（回归系数=0.080，P=0.032）。在单因素分析中，肝脂肪变性、小叶内炎症、年龄、腰围、BMI及患有高血压是NLV的显著影响因素；在多因素回归分析中，NLV值的显著影响因素是小叶内炎症（回归系数=-0.026，P=0.041）和腰围（回归系数=-0.002，P=0.012）。在单因素分析中，肝脂肪变性、小叶内炎症、年龄、腰围、BMI及患有高血压是NLV-SD的显著影响因素；在多因素回归分析中，NLV-SD的显著影响因素是肝脂肪变性（回归系数=-0.060，P=0.026）和腰围（回归系数=-0.006，P=0.006）。在单因素分析中，仅脂肪变性是Ratio的显著影响因素（回归系数=0.311，P=0.048）。

五、肝脂肪变性的预测因素

将单因素分析中差异有统计学意义的变量：AC、NLV、NLV-SD、Ratio、AST、ALT、GGT、ALB带入Logistics回归方程，以脂肪变性分级为应变量，应用多元Logistics回归分析探讨肝脂肪变性的显著预测因素，结果显示AC值（回归系数=7.734，P=0.014）和AST值（回归系数=0.093，P=0.030）是肝脂肪变性的显著预测因素。共线性检验显示方程中的变量无多重共线性（P=0.889）。

六、AC、NLV、NLV-SD、Ratio对肝脂肪变性的诊断效能

AC、NLV、NLV-SD、Ratio值诊断不同级别肝脂肪变性的最佳截断值、敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）见表4。其中AC值诊断不同级别肝脂肪变性的AUC值分别是0.852（95%CI：0.748~0.925）（≥S1级）、0.731（95%CI：0.613~0.830）（≥S2级）；NLV诊断不同级别肝脂肪变性的AUC值分别是0.845（95%CI：0.739~0.920）（≥S1级）、0.639（95%CI：0.516~0.750）（≥S2级）；NLV-SD诊断不同级别肝脂肪性变的AUC值分别是0.795（95%CI：0.683~0.882）（≥S1级）、0.639（95%CI：0.516~0.750）（≥S2级）；Ratio诊断不同级别肝脂肪变性的AUC值分别是0.748（95%CI：0.631~0.843）（≥S1级）、0.603（95%CI：0.480~0.717）（≥S2级）（图2）。

表4 AC、NLV、NLV-SD、Ratio值诊断不同级别肝脂肪变性的诊断效能

参数	脂肪变性分级	截断值	AUC（95%CI）	SE[%（95%CI）]	SP[%（95%CI）]	PPV[%（95%CI）]	NPV[%（95%CI）]
AC	S0 vs S1，≥S2	>0.62	0.852（0.748~0.925）	92.9（82.7~98.0）	66.7（38.4~88.2）	54.4（36.8~71.0）	95.6（88.8~98.4）
	S0，S1 vs ≥S2	>0.75	0.731（0.613~0.830）	77.8（52.4~93.6）	71.7（57.7~83.2）	54.1（41.8~65.9）	88.3（75.7~94.8）
NLV	S0 vs S1，≥S2	<1.14	0.845（0.739~0.920）	72.9（59.7~83.6）	83.3（51.6~97.9）	65.2（34.4~87.0）	87.8（81.5~92.1）
	S0，S1 vs ≥S2	≤1.18	0.639（0.516~0.750）	100（82.4~100）	25.0（14.0~38.9）	36.4（32.8~40.1）	100（100~100）
NLV-SD	S0 vs S1，≥S2	≤0.56	0.795（0.683~0.882）	86.4（75.0~94.0）	66.7（34.9~90.1）	52.6（33.2~71.3）	92.0（84.3~96.1）
	S0，S1 vs ≥S2	≤0.49	0.639（0.516~0.750）	94.7（74.0~99.9）	42.3（28.7~56.8）	41.3（35.3~47.6）	94.9（73.1~99.2）
Ratio	S0 vs S1，≥S2	>1.58	0.748（0.631~0.843）	72.9（59.7~83.6）	66.7（34.9~90.1）	48.4（29.3~67.9）	85.2（76.3~91.1）
	S0，S1 vs ≥S2	>2.75	0.603（0.480~0.717）	42.1（20.3~66.5）	80.8（67.5~90.4）	48.4（30.4~66.9）	76.5（68.4~83.0）

注：AC为衰减系数，NLV为归一化局部方差，NLV-SD为归一化局部方差的标准差，Ratio为肝肾强度比值，AUC为曲线下面积，SE为敏感度，SP为特异度，PPV为阳性预测值，NPV为阴性预测值，CI为可信区间

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图2 单独参数和联合参数诊断肝脂肪变性的受试者操作特征曲线。图a：各参数在诊断肝脂肪变性≥S1级的诊断效能比较。图b：各参数在诊断肝脂肪变性≥S2级的诊断效能比较

注：ATI为衰减成像，NLV为归一化局部方差，NLV-SD为归一化局部方差的标准差，Ratio为肝肾强度比值，AST为谷草转氨酶

七、AC值联合AST对肝脂肪变性的联合诊断效能

通过ROC曲线分析找出AC值和AST值的最佳截断值，二者并联诊断肝脂肪变性（≥S1级）的AUC为0.864（95%CI：0.765~0.933），高于单独变量诊断效能，其敏感度和特异度分别为91.5%、80.0%；PPV和NPV分别为66.2%、95.7%。二者串联诊断肝脂肪变性（≥S2级）的AUC为0.761（95%CI：0.645~0.854），高于单独变量诊断效能，其敏感度和特异度分别为55.6%、92.5%；PPV和NPV分别为75.9%、82.9%（图2，表5）。

表5 AC值联合AST对肝脂肪变性的联合诊断效能

参数	脂肪变性分级	截断值	AUC（95%CI）	SE[%（95%CI）]	SP[%（95%CI）]	PPV[%（95%CI）]	NPV[%（95%CI）]
AC	S0 vs S1，≥S2	>0.62	0.852（0.748~0.925）	92.9（82.7~98.0）	66.7（38.4~88.2）	54.4（36.8~71.0）	95.6（88.8~98.4）
	S0，S1 vs ≥S2	>0.75	0.731（0.613~0.830）	77.8（52.4~93.6）	71.7（57.7~83.2）	54.1（41.8~65.9）	88.3（75.7~94.8）
AST	S0 vs S1，≥S2	>18	0.789（0.680~0.875）	88.3（77.4~95.2）	53.3（26.6~78.7）	44.8（31.9~58.4）	91.4（82.1~96.1）
	S0，S1 vs ≥S2	>25	0.718（0.602~0.816）	68.4（43.4~87.4）	75.0（61.6~85.6）	54.0（40.4~67.0）	84.7（73.8~91.6）
AC+AST	S0 vs S1，≥S2	AC<0.62或AST<18	0.864（0.765~0.933）	91.5（81.3~97.2）	80.0（51.9~95.7）	66.2（41.5~84.4）	95.7（90.0~98.1）
	S0，S1 vs ≥S2	AC>0.75且AST>25	0.761（0.645~0.854）	55.6（30.8~78.5）	92.5（81.8~97.9）	75.9（53.0~89.8）	82.9（74.2~89.1）

注：AC为衰减系数，AST为谷草转氨酶，AUC为曲线下面积，SE为敏感度，SP为特异度，PPV为阳性预测值，NPV为阴性预测值，CI为可信区间

讨论

肝脂肪变性的早期和准确诊断非常重要，NAFLD与多种代谢合并症密切相关，而且可能使疾病进展到更晚期阶段^［14］。肝脂肪变性阶段的定量监测也是临床研究的热点。传统超声通常是诊断NAFLD的一线检查方法，脂肪肝的典型超声声像图特征包括肝实质回声增强、肝后方回声衰减和肝内血管壁模糊等^［15］。超声检测肝脂肪变性的敏感度和特异度报道不一，可能是受操作者经验、脂肪变性程度和并存肥胖症等因素的影响。既往研究认为传统超声诊断≥30%的肝脂肪变性具有较好的诊断效能^［16］。在肝脂肪变性<30%时，其诊断敏感度较低。定量超声检查方法中，受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）在诊断肝脂肪变性中具有较好的诊断效能，在临床上越来越多地用于定量评估肝脂肪变性^［17］。但CAP在检测S1级肝脂肪变性中的诊断效能欠佳，其值受病因和代谢因素的影响^［18］。而且CAP操作过程中没有影像图像引导，使其结果容易受到反射或折射等复杂波的影响^［19］。

ATI技术是一种用于检测肝脂肪变性的新型定量方法。ATI技术通过测量声波在肝组织中传播的AC值来反映肝脂肪变性程度。与CAP不同，ATI与实时超声显像模式相结合，不仅可以应用高质量超声图像对肝进行常规扫查，还能在行ATI测量之前进行测量切面选择以获得高质量的图像。实时超声引导可以帮助操作医师进行精准测量，同时避开肝内大血管、伪影及肝局灶性病变，并最终检测是否存在肝脂肪变性^［7］。既往以肝组织学为金标准的研究表明，ATI诊断肝脂肪变性≥S1级的AUC为0.80~0.84，ATI诊断肝脂肪变性≥S2级的AUC约为0.89，另外AC值不受进展期纤维化（F3~F4期）的影响^［7，20］。本研究显示ATI诊断肝脂肪变性≥S1级的AUC为0.852，其效能与既往报道^{［7，20-21］}类似，但ATI诊断肝脂肪变性≥S2级的AUC为0.731，低于既往报道。本研究所选的人群是临床怀疑NAFLD病例，但重度脂肪变性（S3级）病例数较少（6例），这可能会对诊断效能的计算造成一定的误差。另外本研究多因素回归分析显示，肝脂肪变性分级是AC值的显著影响因素，这也与既往报道一致^{［7，20-21］}。理论上，肝纤维化会使肝质地不均，对超声束的衰减产生一定影响。本研究中所纳入患者在纤维化阶段的病例分布不均，90.7%（68/75）的病例纤维化程度仅为F0或F1阶段，仅9.3%（7/75）的病例纤维化程度为F2或F3阶段，因此，未来需要纳入纤维化分布均衡的样本来进一步探讨肝纤维化对AC值的影响。

NLV技术是一种通过分析肝组织的异质性来诊断肝脂肪变性的定量方法，前期仅在动物实验中显示了良好的诊断效能^［22］。搭载在超声平台上的NLV技术具有操作简便、成本低、安全、可重复操作等优点，有一定的临床应用前景。目前尚无研究报道NLV技术在NAFLD中的诊断价值。前期进行的一项初步临床研究，纳入了34例代谢相关性脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）患者，探讨NLV对肝脂肪变性的诊断效能，并对NLV的ROI选择做了初步探索，结果显示，当ROI选取50 mm时，NLV和NLV-SD对肝脂肪变性的诊断效能最佳^［10］。本研究在前期研究的基础上进一步验证NLV在NAFLD患者中的诊断效能，结果显示，NLV、NLV-SD与肝脂肪变性呈负相关，NLV诊断NAFLD患者中肝脂肪变性≥S1级和≥S2级的AUC分别为0.845、0.639；NLV-SD诊断NAFLD患者中肝脂肪变性≥S1级和≥S2级的AUC分别为0.795、0.639。进一步的多因素回归分析显示，肝细胞小叶内炎症和腰围是影响NLV值的显著因素，肝脂肪变性和腰围是影响NLV-SD值的显著因素。

肝肾强度比值（Ratio）是通过测量肝肾强度值之间的差异来定量评价肝脂肪变性的程度。既往报道其诊断肝脂肪变性的截断值和准确性方面差异较大，原因可能与研究样本的异质性和不同设备的差异相关^{［11，23］}。本研究纳入NAFLD患者作为研究对象，以保证样本的均质性，同时应用同一设备（Aplio i900）进行测量以保证设备的统一性，结果显示Ratio值在诊断肝脂肪变性方面有一定的诊断效能，但其价值有限。Ratio值在诊断NAFLD患者中肝脂肪变性≥S1级和≥S2级的AUC分别为0.748、0.603；其诊断肝脂肪变性≥S1级的敏感度为72.9%、特异度为66.7%；其诊断肝脂肪变性≥S2级的敏感度为42.1%、特异度为80.8%。Ratio值的诊断截断值（≥S0级、≥S1级分别为1.58、2.75）随着脂肪变性分级增加而增加，这可能与脂肪变性程度增加导致超声束衰减增加，从而使肝内感兴趣区的亮度降低有关。另外单因素回归分析显示肝脂肪变性是Ratio值的显著影响因素，后续研究可以进一步扩大样本量探究Ratio值对肝脂肪变性的诊断效能。

另外本研究探究了声学技术参数与临床参数结合是否能提高肝脂肪变性的诊断效能。本研究多元Logistics回归分析结果显示AC值和AST是肝脂肪变性的显著预测因素。结合上述单一声学技术参数在肝脂肪变性中的诊断效能表现，将AC值和AST相结合，探讨二者联合对诊断肝脂肪变性的价值。结果显示，当AC值和AST并联结合时，即ATI<0.62 dB/（cm·MHz）或AST<18 IU/L时，其诊断肝脂肪变性≥S1级的AUC为0.864，高于AC值单独诊断的效能0.852，其敏感度和特异度分别为91.5%、80.0%，在敏感度较AC值单独诊断相似的情况下，特异度从单一AC值诊断的66.7%提高到80.0%。在其NPV不降低的情况下，PPV较AC值单独诊断的54.4%提高到联合诊断的66.2%。当AC值和AST串联结合，即AC值>0.75 dB/cm·MHz且AST>25 IU/L时，其诊断肝脂肪变性≥S2级的AUC为0.761，高于AC值单独诊断的效能（0.731），其敏感度和特异度分别为55.6%、92.5%。二者联合诊断敏感度较AC值单独诊断（77.8%）有所下降，但其特异度从单一AC值的71.7%提高到92.5%。在其NPV相似的情况下，PPV较AC值单独诊断的54.1%提高到75.9%。由此可见AC值联合AST可以进一步提高肝脂肪变性的诊断效能。姚明解等^［24］基于瞬时弹性成像技术检测参数建立了肝脂肪变性程度诊断模型，对轻度和中度脂肪变性诊断的AUC分别为0.895和0.939，联合诊断提高了肝脂肪变性的诊断效能。本研究初步探讨了声学技术参数结合血清学参数联合诊断的预测价值，其诊断效能有一定程度的提高，为后续对这种联合诊断模式的进一步挖掘提供了依据。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心研究，纳入病例较少，尤其是不同级别脂肪变性的比例不均衡，可能对研究结果造成一定的偏倚。未来需要进一步扩大样本量，组织多中心研究来探讨多参数影像模式对肝脂肪变性的诊断价值，以及联合血清学参数建立影像血清模型来优化诊断。其次，本研究所纳入NAFLD病例纤维化程度大部分为早期纤维化阶段（F0~F1期），本研究未探讨纤维化程度是否影响声学技术参数对脂肪变性的诊断效能，未来进一步研究将通过均衡不同级别纤维化病例来探究这一影响。最后，考虑到肝脂肪变性为S3级的病例数较少，在数据分析时将S2级和S3级病例进行了合并分析，不过在肝移植供肝选择的评估中诊断肝脂肪变性≥S2级即可判定其不适宜供体选择，因此合并肝脂肪变性S2级和S3级不影响临床的实际应用。

综上所述，多声学技术参数AC、NLV、NLV-SD、Ratio值均在诊断NAFLD肝脂肪变性中具有一定的价值。将AC值和血清学指标AST并联诊断可以进一步提高肝脂肪变性≥S1级的诊断效能，而AC值和AST串联诊断可以进一步提高肝脂肪变性≥S2级的诊断效能。

参考文献

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