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中华医学超声杂志（电子版）

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2023 , Vol. 20 >Issue 12: 1294 - 1299

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.12.013

基础研究

不同超声治疗时间激励微泡空化对肿瘤血流灌注的影响

  • 张静 1 ,
  • 张毅 1 ,
  • 蔡治平 1 ,
  • 魏俊帅 1 ,
  • 刘政 , 1, †
展开
  • 1.400037　重庆，陆军军医大学第二附属医院超声科
通信作者：刘政，Email：

Copy editor: 汪荣

收稿日期: 2023-02-05

  网络出版日期: 2024-03-05

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Effect of treatment with ultrasound-stimulated microbubbles for different durations on tumor blood perfusion in mice

  • Jing Zhang 1 ,
  • Yi Zhang 1 ,
  • Zhiping Cai 1 ,
  • Junshuai Wei 1 ,
  • Zheng Liu , 1, †
Expand
  • 1.Department of Ultrasound, Second Affiliated Hospital of Army Medical University, Chongqing 400037, China
Corresponding author: Liu Zheng, Email:

Received date: 2023-02-05

  Online published: 2024-03-05

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨不同超声治疗时间对超声激励微泡空化增强小鼠MC38肿瘤血流灌注的影响，并对机制进行初步分析。

方法

选取54只大腿内侧皮下种植MC38的荷瘤小鼠，利用飞依诺超声诊疗一体机Vflash模式激励微泡空化行超声治疗（MI=0.3）。小鼠按超声治疗时间（t）随机分为6组（n=9）：A组，t=1 min；B组，t=3 min；C组，t=5 min；D组，t=7 min；E组，t=10 min；F组（对照组），不接受超声治疗。每组治疗前后分别行超声造影检查，通过治疗前后峰值强度（PI）比、曲线下面积（AUC）比及肿瘤血流灌注面积比综合评估肿瘤血流灌注情况。治疗后，每组随机取2只小鼠肿瘤组织进行HE染色，观察治疗后病理学改变；取各组余下的7只小鼠肿瘤组织进行一氧化氮含量测定。

结果

超声激励微泡空化治疗后，C、D、E组治疗前后PI比、AUC比及灌注面积比均明显高于对照组（P均<0.05）；其中D组治疗前后PI比、AUC比最高，明显高于C组（P<0.05）、B组（P<0.05）、A组（P<0.01），灌注面积比高于A组（P<0.01）、B组（P<0.05）。病理结果显示C、D、E组肿瘤微血管扩张充血，其中D组扩张微血管数量最多，充血最明显。超声治疗的各组肿瘤组织内一氧化氮含量较对照组增加，其中D组一氧化氮含量最高，但各组间差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

超声激励微泡空化可以增强小鼠MC38肿瘤血流灌注，超声治疗时间延长到5 min以上，肿瘤血流增强效果更加明显；超声治疗7 min时，超声肿瘤血流效应最为明显。其机制可能与超声激励微泡空化导致微血管扩张有关。

关键词： 超声; 微泡; 空化效应; 肿瘤血流灌注; 治疗时间；

本文引用格式

张静 , 张毅 , 蔡治平 , 魏俊帅 , 刘政 . 不同超声治疗时间激励微泡空化对肿瘤血流灌注的影响[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023 , 20(12) : 1294 -1299 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2023.12.013

Abstract

Objective

To investigate the effect of treatment with ultrasound-stimulated microbubbles (USMB) for different durations in enhancing blood perfusion in MC38 tumors in mice, and to analyze the underlying mechanism preliminarily.

Methods

A total of 54 tumor-bearing mice with MC38 tumor cells implanted subcutaneously on the inner thigh were selected and treated by microbubble cavitation stimulated using the VINNO US system in Vflash mode (mechanical index=0.3). The mice were randomly divided into 6 groups according to the treatment duration, with 9 mice in each group: Group A, t=1 min; Group B, t=3 min; Group C, t=5 min; Group D, t=7 min; Group E, t=10 min; Group F (control group), no ultrasound therapy. Contrast-enhanced ultrasound examinations were performed before and after treatment for each group, and tumor perfusion was evaluated comprehensively by peak intensity (PI) ratio, area under curve (AUC) ratio, and tumor perfusion area ratio before and after treatment.Two mice in each group were randomly selected to take tumor tissues for HE staining to observe the pathological changes after treatment. The remaining 7 mice in each group were collected for the determination of nitric oxide (NO) content.

Results

After ultrasonic stimulation, the PI ratio, AUC ratio, and perfusion area ratio in Groups C, D, and E were significantly higher than those of the control group (P<0.05). Group D had the highest PI ratio and AUC ratio, which were significantly higher than those of Groups C (P<0.05), B (P<0.05), and A (P<0.01), and the perfusion area ratio in Group D was higher than those of Groups A (P<0.01) and B (P<0.05). The pathological results showed that the tumor microvessels in Groups C, D, and E were dilated and congested, with the number of dilated microvessels being most and congestion being most obvious in group D. The content of NO in tumor tissues of each group undergoing ultrasound therapy was higher than that of the control group. The content of NO in group D was the highest, but there was no significant difference among the groups (P>0.05).

Conclusion

Ultrasound-stimulated microbubbles can enhance blood perfusion of MC38 tumors in mice, and the enhancement effect is more obvious when the ultrasound treatment time is extended to more than 5 minutes. The best enhancement effect of tumor blood flow can be achieved when the ultrasound treatment time is 7 minutes. The therapeutic mechanism may be related to microvascular dilatation caused by ultrasound-stimulated microbubbles.

Key words： Ultrasound; Microbubble; Cavitation; Tumor blood perfusion; Treatment time

肿瘤的发生发展严重影响患者的生活质量及生存时间。目前，放化疗及免疫治疗仍是肿瘤治疗的主要手段［1］。由于肿瘤血管的不成熟、不均衡生长，肿瘤内部易形成乏血供区域［2］。肿瘤内部组织间压升高致使肿瘤血管塌陷，进一步导致肿瘤乏氧状态的形成［3］。肿瘤区域乏血供乏氧微环境导致肿瘤多种治疗抵抗，化疗药物难以抵达肿瘤内部导致化疗抵抗，缺乏氧自由基导致放疗抵抗，T细胞浸润不足导致免疫治疗抵抗［2］。因此，肿瘤乏血供乏氧微环境使实体肿瘤治疗面临挑战。
近年来，Belcik等［4-5］以及Xie等［6］的研究表明，超声激励微泡空化可以增加小鼠局部肌肉以及心肌的血流灌注并且改善组织缺血，这种效应被称为“Sonoreperfusion”。本课题组前期研究发现低强度诊断超声激励微泡空化可增加乏血供肿瘤的血流灌注，即超声肿瘤血流效应［7-8］，从而有望改善缺血及放化疗抵抗［9,10,11］。而超声空化的强弱与许多参数有关，包括机械指数（mechanical index，MI）、脉冲重复频率（pulse repetition frequency，PRF）、占空比、治疗时间等。本课题组已经对其他超声参数进行了初步讨论，然而治疗时间仍依赖经验性选择。对于超声激励的空化治疗，宽泛的治疗时间选择会导致动物实验以及后期临床实践的不规范和随意性，可能会降低超声肿瘤血流效应的稳定性，并增加副作用的发生风险。因此，对于超声空化增强乏血供肿瘤血流灌注的治疗时间的研究是十分必要的。
本实验通过建立小鼠皮下MC38肿瘤模型，研究在其他参数相同的条件下，不同超声治疗时间对诊断超声激励微泡空化增强肿瘤血流灌注的影响，旨在明确能够使肿瘤血流灌注增强的最佳治疗时间，探究超声肿瘤血流效应是否会随着治疗时间的延长而增强，并对治疗相关的机制进行初步探索。

材料与方法

一、实验动物

6周龄健康雌性C57BL/6小鼠54只，体质量17~20 g，购买于北京华阜康生物科技有限公司。本实验中动物操作及处理符合陆军军医大学实验动物福利审查委员会制订的伦理学标准，批准文号［AMUWEC20226047］。

二、实验仪器与试剂

1.仪器及参数：飞依诺超声诊疗一体机，型号VINNO70，使用X4-12L高频线阵探头。该仪器具有微泡超声空化调控（Vflash）功能，可调控MI、PRF、脉冲长度、治疗时间等参数。该仪器还具有自适应可变焦域技术，在划定的治疗感兴趣区域（region of interest，ROI）内弱聚焦（可调范围1~5 cm），使ROI内微泡被超声激励产生空化［12］。在课题组前期实验的基础上［7-8，13,14,15］，本实验使用的超声参数为：频率3 MHz，MI=0.3，脉冲长度5个周期，PRF=1000 Hz，脉冲/间歇时间为1 s/1 s。
2.主要试剂：使用“脂氟显”微泡造影剂，由本实验室自制，以磷脂为外壳，内包裹全氟丙烷气体。使用前放入振荡机内振荡100 s，微泡悬浮液浓度为（4~9）×109/ml，平均粒径约为2.1 μm［16］。总一氧化氮检测试剂盒，购买于上海碧云天生物技术有限公司。

三、实验方法

1.模型建立：小鼠MC38肿瘤于37 ℃、5%CO2孵箱中培养传代，得到足够数量的肿瘤细胞，用磷酸盐缓冲液混悬，将细胞浓度调整到（4~5）×107/ml，随机取小鼠一侧大腿内侧备皮、消毒，用1 ml无菌注射器抽取0.1 ml肿瘤细胞悬液，针头挑起皮肤，将细胞悬液注入皮下。注射肿瘤细胞后约8~9 d，肿瘤最大径约1.0 cm时进行治疗。
2.治疗方法：54只荷瘤小鼠按照超声治疗时间（t）的不同随机分为6组，每组9只：A组，t=1 min；B组，t=3 min；C组，t=5 min；D组，t=7 min；E组，t=10 min；F组，不接受超声治疗（对照组）。使用1%的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠，用量为0.01 ml/g。麻醉充分后将之仰卧位固定于操作板上，建立尾静脉通道，充分暴露肿瘤生长部位的皮肤，在肿瘤上方放置一高约2 cm的四角架，探头置于四角架之上以免压迫肿瘤，在探头与肿瘤之间用耦合剂填充以便充分耦合。二维超声模式下测量肿瘤大小，选取肿瘤最大切面，固定超声探头；经尾静脉团注0.01 ml“脂氟显”，立即用0.15 ml无菌生理盐水冲管，同时储存60 s动态造影图像。造影结束后，将一厚约2 cm的耦合垫置于四角架上，探头置于耦合垫上，使肿瘤中心距离探头约3~4 cm，切换二维超声至Vflash模式，调节ROI区域大小，使肿瘤包含在其内，并同时调节好其他固定参数开始治疗。将0.02 ml微泡用无菌生理盐水稀释至1 ml，每组在10 min内每隔1 min推注治疗微泡0.02 ml，总共推注0.1 ml以保证治疗过程中肿瘤血管内有足够的空化核。并且在治疗过程中匀速旋转探头使超声照射范围能够覆盖到整个肿瘤。微泡推注结束后待肿瘤内无明显残余微泡显影时，于肿瘤最大切面行超声造影检查并储存60 s动态造影图像。
3.超声造影定量分析：使用飞依诺VINNO70超声诊疗一体机自带的分析软件，参考二维超声图像，在造影图像上勾画出肿瘤区域，分析60 s肿瘤动态造影图像，得到时间-强度曲线。时间-强度曲线横坐标表示动态造影的时间，纵坐标表示每一帧图像的平均信号强度。软件自动计算出峰值强度（peak intensity，PI）与曲线下面积（area under curve，AUC）（图1），并计算治疗前后PI比与AUC比。计算公式为PI（AUC）比=治疗后PI（AUC）/治疗前PI（AUC）。
图1 小鼠MC38肿瘤二维超声及超声造影定量图像。图a为肿瘤二维超声图像；图b为肿瘤超声造影图像，红线内为超声造影定量分析区域；图c为时间-强度曲线，依据曲线计算得出峰值强度与曲线下面积
4.肿瘤超声造影灌注面积分析：分别截取治疗前后60 s动态造影图像中肿瘤灌注面积最大的图像，用ImageJ软件勾画出治疗前后的肿瘤区及低灌注或无灌注区，得到相应区域面积，后计算出灌注面积百分比，公式为灌注面积百分比=（肿瘤区面积-低灌注或无灌注区）/肿瘤区面积。同时计算各组治疗前后灌注面积比，计算公式为灌注面积比=治疗后灌注面积百分比/治疗前灌注面积百分比。
5.病理学检查：治疗结束后，每组随机选取2只小鼠，过量麻醉处死后立即剥出肿瘤，然后放入4%的多聚甲醛中固定，石蜡包埋、切片，HE染色后显微镜观察组织微结构。
6.一氧化氮含量检测：将每组剩余小鼠过量麻醉处死后立即完整剥离肿瘤，称重取样、研磨裂解、离心，取上层清液加入一氧化氮检测试剂，测量吸光度，根据标准曲线得到一氧化氮浓度。

四、统计学分析

应用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布的以表示，不符合正态分布的以M（P25，P75）表示。各组PI比、AUC比、灌注面积比的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法；各组一氧化氮含量比较采用Kruskal-Wallis H检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、超声肿瘤血流效应分析

超声治疗后，C组（P<0.05）、D组（P<0.01）、E组（P<0.05）治疗前后PI比、AUC比以及灌注面积比均明显高于对照组；其中，D组治疗前后PI比、AUC比最高，明显高于C组（P<0.05）、B组（P<0.05）、A组（P<0.01）；D组治疗前后灌注面积比高于A组（P<0.01）、B组（P<0.05），与C组差异无统计学意义。E组治疗前后PI比、AUC比以及灌注面积比低于D组，但差异无统计学意义（P>0.05）；A组、B组治疗前后PI比、AUC比、灌注面积比高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05，表1，图2）。
表1 各组小鼠超声治疗前后肿瘤血流效应分析（，每组n=9）
治疗前后比值 A组 B组 C组 D组 E组 F组 F值 P值
PI比 1.01±0.06d 1.03±0.09d 1.05±0.08df 1.13±0.07 1.06±0.05f 0.97±0.05d 4.99 0.001
AUC比 1.03±0.08d 1.05±0.12d 1.07±0.09df 1.15±0.06 1.08±0.07f 0.99±0.05d 4.03 0.004
血流灌注面积比 1.04±0.06cd 1.06±0.08d 1.12±0.11f 1.15±0.10f 1.11±0.09f 0.99±0.06 3.99 0.004

注：PI为峰值强度；AUC为曲线下面积；A~E组分别为接受超声治疗1、3、5、7、10 min组；F组为未接受超声治疗组；与C组比较，cP<0.05；与D组比较，dP<0.05；与F组比较，fP<0.05

图2 各组小鼠肿瘤的二维超声及治疗前后超声造影峰值图像。图中红线区域内为无灌注或低灌注区，图示治疗5 min（C组）、7 min（D组）、10 min（E组）后三组肿瘤血流灌注面积均较治疗前明显增加

注：A~E组分别为接受超声治疗1、3、5、7、10 min组；F组为未接受超声治疗组

二、肿瘤组织病理表现

大体观察，各组肿瘤呈灰白色，质韧，肿瘤表面未见明显出血点，各组外观未见明显差别。低倍镜下观察肿瘤均呈低分化、侵袭性，组织致密，细胞核大、深染，呈条索状排列。各组肿瘤内未见明显渗出、水肿及新鲜出血灶。C、D、E组可见微血管扩张、充血，其中D组扩张微血管数量最多，充血最明显；C、E组微血管扩张较D组数量减少，充血程度降低；A、B组及对照组未见明显扩张充血的微血管（图3）。
图3 各组小鼠治疗后肿瘤组织病理图（HE ×100）。图a~e分别为接受超声治疗1、3、5、7、10 min；图f为未接受超声治疗。图d（超声治疗7 min）示微血管扩张充血最明显；图c（超声治疗5 min）、图e（超声治疗10 min）示微血管扩张充血相对不明显；图a（超声治疗1 min）、图b（超声治疗3 min）及图f（未接受超声治疗）示未见明显扩张充血的微血管（黑色箭头示微血管扩张充血）

三、一氧化氮检测结果。

各组肿瘤一氧化氮含量（μmol/mg）：D组［122.15（80.55，289.50）］>E组［109.00（59.30，132.30）］>C组［78.85（69.00，168.90）］>B组［73.15（61.55，115.05）］>A组［59.05（45.55，136.40）］>对照组［43.85（38.20，72.05）］。超声治疗后，肿瘤组织内一氧化氮含量较对照组增加，其中D组一氧化氮含量最高，但各组间差异无统计学意义（P>0.05，图4）。
图4 各组小鼠肿瘤一氧化氮含量箱式图

注：A~E组分别为接受超声治疗1、3、5、7、10 min组；F组为未接受超声治疗组

讨论

肿瘤细胞快速增殖和肿瘤血管结构异常是实体肿瘤乏血供乏氧微环境形成的主要原因，也是产生治疗抵抗的主要原因之一［2］，因此积极探索能够增加肿瘤血流灌注，改善肿瘤缺氧的新方法对于解决肿瘤治疗抵抗十分重要。本课题组前期研究发现超声激励微泡空化可增强肿瘤血流灌注，改善肿瘤缺血，减少治疗抵抗，并对MI、PRF、脉冲长度等超声参数进行了初步探索［7-8，13-14］。本实验建立小鼠皮下MC38肿瘤模型超声可观察到肿瘤内部的缺血坏死区域，较好地模拟了恶性肿瘤的缺血缺氧状态；采用超声造影的方式来评价治疗前后肿瘤血流灌注，可实时、动态、持续地观察血流灌注变化，获得的PI、AUC、血流灌注面积可客观地评估肿瘤血流灌注［17］。
尽管超声已经广泛应用于药物释放研究，对于超声治疗时间却鲜有研究，在此前的细胞实验或者动物实验中，超声治疗时间从15 s到60 min不等［18］，差距极大。目前对于超声治疗时间主要是依据经验选择，这样不规范的治疗时间不利于以后的临床转化。超声激励微泡空化产生机械效应与剪切应力作用于血管壁，刺激血管内皮细胞释放以一氧化氮为代表的舒血管因子［4，19］，这可能是引起肿瘤血流灌注增加的原因。而这些效应是否会随着治疗时间的增加而积累，得到更好的治疗效果尚有待考证。
在前期研究的基础上，本实验采用了5个水平的治疗时间（1、3、5、7、10 min），以期待发现效能最优的治疗时间。实验结果表明，随着治疗时间的延长，治疗前后PI比、AUC比及灌注面积比逐渐增加，治疗5 mim及以上时，尤其是治疗7 min时，各参数均明显高于对照组。这表明要得到稳定的超声血流效应，足够的治疗时间是必须的。本课题组前期研究也显示诊断超声刺激微泡治疗5 min，丰富了兔VX2肿瘤血供［8］，低强度超声刺激微泡10 min增强了小鼠肿瘤血流灌注［13］，与本实验结果一致。虽然超声激励微泡空化时间是微秒级，但要有一定的时间积累，才有足够多的微泡发生空化并作用于血管内皮细胞，以达到血流增强的效果。而当治疗时间延长到10 min时，PI比、AUC比及灌注面积
比相对于治疗7 min时有所下降，但差异无统计学意义。说明当血流效应趋于稳定后，治疗时间的延长不能使血流效应进一步增强。有文献表明，延长治疗时间，没有增加微泡空化的药物递送效果［20-21］，这与本实验结果有相同趋势。
本研究的病理结果显示，不同治疗组之间在肿瘤外观、坏死、出血方面均无明显差异。治疗时间延长而肿瘤无出血增加表明所使用的参数是安全的。治疗5 min，血管开始扩张充血，治疗7 min血管扩张充血更加明显，这与超声造影的结果吻合，也进一步证实了超声刺激微泡空化引起血管反应需要时间的积累。
超声刺激微泡产生的剪切应力介导内皮细胞生成一氧化氮对血管舒张起着重要作用［4，19］，因此本研究还检测了治疗后各组肿瘤组织的一氧化氮含量，结果显示各组肿瘤一氧化氮含量：D组>E组>C组>B组>A组>对照组，但差异无统计学意义。但对照组一氧化氮含量数值较离散（7.64~22.96 μmol/mg），说明不同肿瘤的一氧化氮含量基线差异较大，而本实验的样本量较小，这使得个体差异可能掩盖了超声治疗引起的差异。
本实验的局限性在于：（1）本研究仅观察了治疗后即刻的血流增强效应，未探索其效应的持续时间，下一步将进一步研究。（2）本研究仅用了超声造影一种方法评价肿瘤的血流效应，以后的实验可以采用多种方法评价肿瘤血流灌注。（3）本实验使用的参数适用于小鼠MC-38皮下移植瘤，不同动物不同肿瘤模型之间可能存在差异。
综上所述，充足且适当的超声治疗时间是超声激励微泡空化增强小鼠MC38肿瘤血流灌注的保证。超声治疗时间延长至5 min以上，肿瘤血流增强效果更加明显。其中超声治疗7 min时，肿瘤血流效应最为明显，进一步增加治疗时间对增强肿瘤血流帮助不大。其机制可能与超声激励微泡空化导致微血管扩张有关。

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