Miller-Dieker综合征胎儿产前超声、磁共振影像学特征及遗传学分析

徐燕; 茹彤; 郑明明; 顾燕; 朱湘玉; 严陈晨; 陈玲; 戴晨燕

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.006

中华医学超声杂志（电子版） >

2024 , Vol. 21 >Issue 03: 281 - 287

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.006

妇产科超声影像学

Miller-Dieker综合征胎儿产前超声、磁共振影像学特征及遗传学分析

徐燕 ¹ ,
茹彤 ¹ ,
郑明明 ¹ ,
顾燕 ¹ ,
朱湘玉 ¹ ,
严陈晨 ² ,
陈玲 ³ ,
戴晨燕 ^,¹^,^†

展开

^1.210008　南京，南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心
^2.210008　南京，南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科
^3.210008　南京，南京大学医学院附属鼓楼医院病理科

通信作者：戴晨燕，Email：1763233177@qq.com

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2023-08-16

网络出版日期: 2024-06-05

基金资助

南京市卫生科技发展专项资金(YKK20077)

南京鼓楼医院临床研究专项资金(2021-LCYJ-PY-11)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。

收起

Prenatal ultrasound and MRI characteristics and genetic analysis of Miller-Dieker syndrome

Yan Xu ¹ ,
Tong Ru ¹ ,
Mingming Zheng ¹ ,
Yan Gu ¹ ,
Xiangyu Zhu ¹ ,
Chenchen Yan ² ,
Ling Chen ³ ,
Chenyan Dai ^,¹^,^†

Expand

^1.Medical Center of Obstetrics and Gynecology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China
^2.Department of Radiology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China
^3.Department of Pathology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China

Corresponding author: Dai Chenyan, Email: 1763233177@qq.com

Received date: 2023-08-16

Online published: 2024-06-05

Copyright

No content published by the journals of Chinese Medical Association may be reproduced or abridged without authorization. Please do not use or copy the layout and design of the journals without permission.

All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.

Fold

摘要

目的

探讨Miller-Dieker综合征胎儿的产前超声、磁共振影像学特征及其与遗传学结果的相关性。

方法

回顾性分析2019年11月至2022年9月因“胎儿发育异常”转诊至南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊的经产前诊断的4例Miller-Dieker综合征胎儿的资料，对其超声筛查、神经学超声检查、磁共振成像检查、遗传学和病理结果进行总结分析。

结果

4例Miller-Dieker综合征胎儿中，（1）产前超声筛查发现宫内生长受限3例，心脏畸形2例，侧脑室扩张、室管膜下囊肿、小脑下蚓部缺失、头围小和羊水增多各1例；（2）其中2例接受了神经学超声检查，进一步发现无脑回畸形2例、胼胝体部分缺失和颅后窝Blake's囊肿各1例，排除小脑下蚓部缺失1例；（3）3例接受了头颅磁共振成像检查，发现无脑回畸形2例、胼胝体部分缺失和显示不清各1例；（4）4例孕妇均终止妊娠，尸检结果显示3例无脑回畸形、2例心脏畸形和3例面部轻度异常；（5）染色体微阵列检测显示4例胎儿均存在17p13.3区域不同片段缺失，累及基因包括PAFAH1B1、YWHAE和CRK；3例PAFAH1B1基因缺失胎儿均出现无脑回畸形，3例宫内生长受限胎儿均出现YWHAE基因缺失。

结论

Miller-Dieker综合征具有特征性的产前超声征象，当产前超声发现无脑回畸形和宫内生长受限时应考虑本病的存在，部分病例有特殊面部征象，这些征象主要与17p13.3区域缺失的PAFAH1B1、YWHAE和CRK基因有关；神经学超声检查的加入，明显提高了Miller-Dieker综合征胎儿颅脑复杂畸形和无脑回畸形的检出率。

关键词： Miller-Dieker综合征; 超声; 神经学超声检查; 磁共振; 产前诊断

本文引用格式

徐燕 , 茹彤 , 郑明明 , 顾燕 , 朱湘玉 , 严陈晨 , 陈玲 , 戴晨燕 . Miller-Dieker综合征胎儿产前超声、磁共振影像学特征及遗传学分析[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(03) : 281 -287 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.006

Abstract

Objective

To explore the prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging (MRI) features of Miller-Dieker syndrome and their correlation with genetic results.

Methods

A retrospective analysis was conducted to review the clinical data of 4 cases of pregnant women with Miller-Dieker syndrome fetuses who were referred to the Obstetrics and Gynecology Medical Center of Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical College from November 2019 to September 2022 due to "fetal developmental abnormalities". The ultrasound screening, neurosonography, MRI examination, genetics, and pathological results were summarized and analyzed.

Results

Prenatal ultrasound screening revealed 3 cases of intrauterine growth restriction, 2 cases of cardiac malformation, 1 case of ventriculomegaly, 1 case of subependymal cyst, 1 case of cerebellar vermis deficiency, 1 case of small head circumference, and 1 case of increased amniotic fluid. Neurosonography was further performed in two fetuses, which revealed 2 cases of lissencephaly, 1 case of partial agenesis of the corpus callosum, and 1 case of Blake's cyst in the posterior fossa, and excluded crebellar vermis deficiency in one fetus. Three fetuses underwent fetal MRI examination, which revealed 2 cases of lissencephaly, 1 case of partial agenesis, and 1 case of unclear display of the corpus callosum. All four pregnant women terminated their pregnancies, and fetal autopsy results showed 3 cases of lissencephaly, 2 cases of cardiac malformations, and 3 cases of mild facial abnormalities. Chromosome microarray detection showed different deletions in the 17p13.3 region in the 4 fetuses, involving the PAFAH1B1, YWHAE, and CRK genes. Three fetuses with PAFAH1B1 gene deletion all showed lissencephaly, and three cases with intrauterine growth restriction all showed YWHAE gene deletion.

Conclusion

Miller-Dieker syndrome has characteristic prenatal ultrasound features. When lissencephaly and intrauterine growth restriction are found by prenatal ultrasound, the presence of this disease should be considered. Some cases have special facial signs. All of these features are mainly related to the deletion of PAFAH1B1, YWHAE, and CRK genes in the 17p13.3 region. The addition of neurosonography may significantly improve the detection rate of complex cranial malformations and lissencephaly in Miller-Dieker syndrome fetuses.

Key words： Miller-Dieker syndrome; Ultrasound; Neurosonography; Magnetic resonance imaging; Prenatal diagnosis

Miller-Dieker综合征（Miller-Dieker syndrome，MDS）是一种罕见的常染色体遗传病，发病率为1/30万~1/10万^［1］，主要是由17p13.3区域部分基因缺失引起的。缺失的基因种类和大小不同，临床表型可存在差异，主要表现为中枢神经系统畸形，如无脑回畸形、侧脑室扩张、胼胝体发育不全或不良、小头畸形、癫痫、严重智力障碍，同时伴有特殊面容、生长发育迟缓等先天异常^［2,3,4］。患儿通常在2岁前死亡，出生3个月内死亡率最高，因此产前诊断MDS非常重要。

目前关于MDS产前诊断的文献报道比较少，主要是个案报道。有研究报道称产前超声检查虽然可以发现与MDS相关的部分颅内外畸形，但缺乏特异性^［5］。近年来，随着超声医学的迅速发展，产前超声指南不断更新，检查趋向精细化发展^［6］。本文对4例产前确诊的MDS胎儿超声筛查、神经学超声检查、MRI检查、遗传学及引产结果进行回顾分析，探讨MDS胎儿的典型超声征象及相应的致病基因，以提高对MDS的产前认识。

资料与方法

一、对象

收集2019年11月至2022年9月因“胎儿发育异常”转诊至南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊且产前诊断MDS胎儿的4例病例资料。孕妇的中位年龄为27.5岁（范围25~31岁），中位胎龄为孕28周（范围22~36周）。转诊指征包括：宫内生长受限3例，先天性心脏病2例，侧脑室扩张、室管膜下囊肿、小脑下蚓部缺失、头围小各1例，每例病例至少出现2种异常。

二、仪器与方法

（一）仪器

采用GE Voluson E8或E10彩色多普勒超声诊断仪，腹部探头频率2.5~5.0 MHz，阴道探头频率5.0~13.0 MHz。

（二）方法

1. 超声检查：参照国际妇产科超声协会颁布的《中孕期胎儿超声筛查指南》《胎儿心脏超声筛查指南》修订版、《中枢神经系统超声检查指南》及修订版^{［7,8,9,10］}，对胎儿颅脑、心脏、颜面部、胸腹部、泌尿生殖系统、骨骼及肢体等结构进行筛查，测量生长大小及羊水量。怀疑颅脑异常时建议行神经学超声检查，如胎儿头位，则采用经阴道和经腹部联合扫查，在颅脑横切面（经侧脑室、经丘脑和经小脑切面）的基础上加入冠状切面（经额叶、经尾状核、经丘脑和经小脑切面）和矢状切面（正中矢状切面和旁矢状切面），观察中线结构及病变位置、大小、形态、血流、与周围结构的关系、蛛网膜下腔、脑沟回发育（外侧裂、顶枕沟、距状沟、扣带沟等）、皮质表面以及血流动力学情况，必要时留取动态图像。

2. MRI检查：采用Philips Multiva 1.5T超导型MRI扫描仪。孕妇取仰卧位，对怀疑颅脑异常的胎儿头颅进行矢状位、冠状位和横轴位扫描。所有胎儿均采用超快速平衡稳态自由进动序列，使用16通道体线圈。扫描参数：重复时间4.2 ms，回波时间2.1 ms，翻转角度90°，视野400 mm×400 mm，矩阵268×266，层厚7 mm，层间距-5 mm，激励次数2。

3. 染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）：采用产前羊膜腔穿刺术抽取10 ml羊水，分别提取细胞DNA，应用CytoScan TM750K Array（Affymetrix, Thermo Fisher，加州，美国）芯片进行CMA检测。

4. 妊娠结局及随访：对引产胎儿，根据医学伦理学要求，在征得家属同意的基础上行尸体解剖，与产前超声和（或）磁共振结果相比较。

结果

一、MDS胎儿CMA检查结果

本研究4例MDS胎儿CMA检测均发现17p13.3区域存在片段缺失，大小从1.17~6.23 Mb不等，具体检测结果见表1。病例1、3、4均存在YWHAE基因缺失，病例2、3、4均有PAFAH1B1基因缺失，其中病例1父亲荧光原位杂交技术检测结果为46，XY，t（10；17）（q26；p13），考虑遗传自父亲，病例2、3、4孕妇及其丈夫的外周血染色体检测结果均未见异常，提示胎儿为新发突变。此外，病例1同时存在10q26.12q26.3区域拷贝数重复（10q部分三体患者的典型特征包括精神和运动迟缓、明显的畸形外观和发育迟缓，在某些情况下还包括心脏、肾和眼部的异常）；病例3同时存在13q34区域拷贝数重复，为临床意义不明确拷贝数变异。

表1 4例Miller-Dieker综合征胎儿CMA检测结果

病例	CMA结果	片段大小（Mb）	OMIM基因数	涉及主要基因
1	17p13.3（525_2274390）×1	2.27	36	YWHAE、CRK
1	10q26.12q26.3（121748084_135426386）×3	13.67	53
2	17p13.3（1824913_2996959）×1	1.17	15	PAFAH1B1
3	17p13.3p13.2（150733_6378093）×1	6.23	100	YWHAE、PAFAH1B1
3	13q34（111070794_114342258）×3	3.27	21
4	17p13.3（150733_3204854）×1	3.054	43	YWHAE、PAFAH1B1

注：CMA为染色体微阵列分析，OMIM为在线人类孟德尔遗传数据库

二、MDS胎儿产前超声和磁共振检查结果

4例MDS胎儿产前超声筛查均发现异常，类型包括颅脑异常、心脏异常、宫内生长受限和羊水增多，具体类型见表2，其中3例出现宫内生长受限（病例1、2、4），2例合并心脏畸形（病例1左心发育不良综合征、病例3室间隔缺损）。病例2、3、4均发现颅脑异常。病例2超声筛查显示双侧侧脑室轻度扩张及左侧室管膜下囊肿，但因孕周较大（孕36周），胎头已入盆，腹部扫查颅脑切面显示不满意，同时孕妇不愿接受阴道检查，故未行神经学超声检查，后经颅脑MRI检查发现无脑回畸形。病例3超声筛查小脑横切面时发现小脑蚓部存在，但往下连续扫查时见第四脑室与颅后窝相通，故怀疑小脑下蚓部缺失，MRI检查提示小脑蚓部可见，但胼胝体显示欠清，脑沟回显示不满意；神经学超声检查正中矢状切面显示小脑蚓部存在，面积测量在正常范围，但第四脑室向颅后窝膨出一囊性结构，认为出现Blake's囊肿；胎儿胼胝体结构完整，长度在正常范围，此外在观察脑沟回发育时发现外侧裂发育迟缓（宽大、表浅）、顶枕沟和距状沟未显示，提示存在无脑回畸形。病例4超声筛查发现头围小，神经学超声检查和MRI检查进一步提示小头畸形、胼胝体部分缺失（胼胝体长度短）和无脑回畸形。

表2 4例Miller-Dieker综合征胎儿的产前超声筛查、神经学超声检查、MRI检查及随访结果

病例	孕妇年龄（岁）	孕周（周）	超声筛查	神经学超声检查	MRI检查	随访
1	25	22	宫内生长受限，左心发育不良综合征（左心偏小、主动脉瓣及升主动脉狭窄）	-	-	尸检结果：显示体质量偏轻（446 g），面容轻度异常（双眼线下斜、鼻梁塌陷、宽大、短鼻、鼻孔略上翻、双耳低位、上唇肥厚），左心室发育不良（左心室约为右心室1/3大小），主动脉狭窄（主动脉周径0.6 cm，肺动脉周径1.2 cm），主动脉弓离断
2	26	36	宫内生长受限，双侧脑室后角增宽（左侧11.1 mm，右侧12.0 mm），左侧室管膜下囊肿	-	胎儿脑实质、脑沟回、部分脑室形态及信号异常，考虑无脑回畸形，右侧脑室后角中度增宽（14.63 mm），左侧脑室后角轻度增宽（11.52 mm），双顶径小于孕周	尸检结果：胎儿相当于34周，面容轻度异常（眼距增宽，双耳低置，小下颌），无脑回畸形，脑室轻度扩张
3	28	24	小脑下蚓部缺失、室间隔缺损	透明隔腔偏窄（1.3 mm）、颅后窝Blake's囊肿（9.4 mm×6.1 mm×5.1 mm）、蛛网膜下腔增宽、无脑回畸形（外侧裂浅显，顶枕沟、距状沟及扣带沟未显示）	双侧脑室后角轻度增宽（6.25 mm/8.00 mm），胼胝体显示欠清晰，脑沟回显示不满意	尸检结果：室间隔膜部缺损、无脑回畸形
4	31	30	宫内生长受限、头围小、羊水增多（羊水指数233 mm）	小头畸形、胼胝体部分缺失（胼胝体短）、无脑回畸形（外侧裂及顶枕沟浅显，距状沟及扣带沟未显示、大脑表面光滑，脑沟回不明显）、蛛网膜下腔增宽	小头畸形、胼胝体部分缺失、无脑回畸形	尸检结果：各发育参数小于孕周，提示存在宫内生长受限，脑沟及脑回结构不明显，提示无脑回畸形，胼胝体部分缺失。外眦间距显著增宽，下牙床中部稍突起

三、MDS胎儿妊娠结局及随访

4例孕妇均选择终止妊娠，胎儿均接受尸体解剖。病例2、3和4存在无脑回畸形，神经学超声检查2例，均确诊（图1），MRI检查3例，但漏诊1例（病例3）；病例1、2和4存在不同程度的颜面部异常，产前超声筛查未能提示。

显示原图|下载原图ZIP|生成PPT

图1 病例4，孕30周胎儿，图a~d为神经学超声检查切面，图a经丘脑冠状切面：扣带沟未显示（黄箭头），双侧外侧裂发育迟缓（红箭头），蛛网膜下腔增宽；图b正中矢状切面：胼胝体部分缺失（胼胝体长26 mm），顶枕沟未显示（箭头），蛛网膜下腔增宽；图c经小脑冠状切面：距状沟未显示（箭头），图d旁矢状切面示右侧大脑皮质表面光滑，未见明显脑沟；图e~g为颅脑MRI检查切面，图e横轴位：双侧外侧裂浅显（箭头），蛛网膜下腔增宽；图f正中矢状位：胼胝体显示欠清晰，顶枕沟未显示（箭头）；图g冠状位：距状沟未显示（箭头）；图h为镜下无脑回畸形继发征象（HE×10）：黄线为额叶皮层灰白质分界线，右侧是灰质区，相对增宽，左侧是白质区，相对变窄

讨论

一、MDS的发病机制

染色体17p13.3微缺失主要与大脑形态和功能缺陷有关，如神经元迁移障碍，主要与PAFAH1B1基因缺陷有关，畸形谱系范围可从孤立的无脑回畸形到MDS。相比无脑回畸形，MDS缺失的片段更大，出现PAFAH1B1远端的YWHAE、CRK等重要基因的缺失或突变，从而导致另一些相关症状，如神经发育缺陷、生长迟缓、颅面畸形等。MDS绝大多数散发，约80%由生殖细胞形成时期或胚胎发育早期新生突变引起，20%由家族性染色体重排导致^［11］。本研究中病例1父亲存在10号染色体和17号染色体平衡易位，余3例为胎儿新生突变引起。

二、超声筛查在产前MDS诊断中的应用

目前，产前超声筛查仍然是评估胎儿解剖结构的首选影像学方法。MDS常表现为多发畸形，研究显示部分与MDS相关的颅内外畸形可以在产前被检查出。Ghai等^［12］发现MDS常见的产前超声征象为无脑回畸形、侧脑室扩张（多数为轻度）、胼胝体发育不全/不良、小头畸形、宫内生长受限和羊水过多，其他异常如心脏畸形（法洛四联症、房间隔缺损、室间隔缺损、右心室双出口）、面部异常（小下颌、耳位低、短鼻）、泌尿生殖道畸形、脐膨出也可能与MDS有关^［12-13］。Chen等^［14］回顾总结了1984—2013年已发表文献中29例MDS胎儿的产前超声影像资料，结果显示羊水过多、宫内生长受限和侧脑室扩张是MDS最常见的征象，分别占66%、62%和59%，其次为无脑回畸形和胼胝体发育异常，分别占41%和17%，但均在晚孕期才发现。然而，由于超声筛查受颅脑横切面限制，难以对胎儿颅脑中线结构（如胼胝体、小脑蚓部）及大脑皮层整体结构进行全面观察，同时受颅骨声影的影响，近场的脑组织结构常显示不清，因此产前超声诊断这些结构异常的能力有限。本研究中超声筛查发现的MDS相关异常为宫内生长受限（3例）、先天性心脏病（2例）、侧脑室扩张（1例）、头围小（1例）和羊水增多（1例），每例病例至少出现2种异常。与MDS相关的面部畸形比较轻微，主要表现为前额突出、双颞凹陷、眉头皱纹、小鼻、鼻孔前倾、耳位低、小下颌和上唇突出，通常在产前超声检查中难以发现。本研究中尸检发现3例存在轻度面部异常，主要表现为眼距增宽、双眼线下斜、鼻梁塌陷、宽大、短鼻、鼻孔略上翻、双耳低位、上唇肥厚和小下颌，但在产前超声筛查时均未提示。

三、神经学超声检查在产前MDS诊断中的应用

随着超声影像技术的快速发展，国际妇产超声协会提出了针对胎儿颅脑的专项超声检查——神经学超声检查^［9-10］，在颅脑横切面检查的基础上加入了冠状切面和矢状切面，通过多切面多角度扫查，全方位显示颅脑中线结构及异常病灶的位置、大小、形态、血流分布及病灶与周围结构的关系，提高了颅内复杂疑难疾病诊断的准确性。Malinger等^［15］学者对42例超声筛查怀疑颅脑异常的胎儿进行神经学超声与MRI检查，结果显示神经学超声和MRI的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均高于超声筛查，而且神经学超声检查诊断效能略优于MRI（敏感度：96% vs 85%）。本研究中病例3超声筛查怀疑小脑下蚓部缺失，但神经学超声检查颅脑正中矢状切面时显示小脑上下蚓部均存在，大小在正常范围，但存在颅后窝Blake's囊肿，因此认为该囊肿的存在导致了小脑蚓部轻度上抬，引起颅脑横切面扫查发现第四脑室与颅后窝相通，造成小脑下蚓部缺失的假象；随后头颅MRI检查也证实了小脑蚓部存在，但未能提示有颅后窝Blake's囊肿的存在，可能与检查切面层距较大有关；同时因扫查孕周较小（孕24周），MRI检查提示胼胝体显示欠清晰；随后回顾神经学超声检查图像发现，经尾状核和丘脑冠状切面可清晰显示胼胝体膝部低回声带，正中矢状切面上胼胝体C形低回声带显示清晰，结构完整，大小正常，胼周动脉显示完整。因此，神经学超声检查的应用，可对超声筛查怀疑颅脑疑难畸形进行鉴别诊断，提高其诊断的准确率，诊断效能与MRI相似，但在诊断颅内小囊肿方面稍优于MRI检查，同时经阴道高频超声扫查，提高了中孕早期胼胝体的显示率，彩色多普勒超声对胼周动脉的显示也有助于佐证胼胝体的存在。

1991年，Saltzman等^［16］首次报道了2例与MDS相关的无脑回畸形产前超声征象，分别依据在妊娠31周和31.5周时发现大脑表面光滑来判断的。Fong等^［17］回顾分析了7例生后确诊的无脑回畸形合并MDS病例的资料，研究发现所有胎儿在妊娠23周后的超声检查中就存在脑皮质发育迟缓的征象，如外侧裂形态异常，但由于胎儿超声结构筛查时很少包括对大脑皮层的评估，而且超声医师对妊娠30周之前的正常大脑沟回形态不熟悉，因此有4例在产前漏诊。近来研究显示胎儿时期脑沟回的发育有其特定的时间规律，神经学超声检查的应用，可观测到胎儿大脑沟回的发生、发展过程，从而为产前早期诊断脑皮质发育迟缓、无脑回畸形等提供了可行性依据^［18-19］。Toi等^［20］首次揭示了妊娠15.6~29.6周胎儿脑沟发育的正常超声成像模式：脑沟最早可在妊娠18.5周出现，大脑半球内侧沟（外侧裂、顶枕裂、距状沟和扣带沟）比外侧表面凸沟（中央沟、颞上沟等）显示更早。Cohen-Sacher等^［18］研究显示外侧裂最早可在妊娠18周时出现，顶枕沟、距状沟和扣带沟主要出现在妊娠22~24周，中央沟出现在妊娠28周，在妊娠30~32周时，大多数主要脑沟都可以显示出来。随后学者们根据脑沟形态、深度、宽度、角度等对胎儿大脑沟回发育状况进行定量和分级评估，加深了对脑皮质发育过程的认识，提高了脑皮质发育异常的产前诊断率^{［21,22,23,24］}。本研究中尸检证实存在3例无脑回畸形（例2、3和4），其中例3和例4接受了神经学超声检查，均发现存在无脑回畸形，孕周分别为24周和30周，例3超声显示外侧裂宽大、表浅、顶枕沟和距状沟未显示，而例4除了外侧裂、顶枕沟和距状沟表现异常外，旁矢状切面显示大脑表面光滑，次级脑沟回不明显。例2因孕周较大（孕36周），胎头已入盆，腹部扫查颅脑切面显示不满意，而孕妇拒绝经阴道超声检查而放弃神经学超声检查，但超声筛查显示侧脑室轻度扩张，虽然这是一个非特异性颅脑征象，但有学者认为轻度脑室扩张可能是脑皮质发育异常或迟缓的第一个迹象^［17］，而后续MRI检查证实胎儿存在无脑回畸形；3例均接受了头颅MRI检查，其中例2和例4发现无脑回畸形，而例3由于孕周较小（孕24周），脑沟回显示不满意，未能发现皮质发育异常。因此，本研究认为孕周过大或过小，可能会对神经学超声检查和MRI检查的图像质量有一定影响，建议两者联合应用，相互验证补充，从而提高对无脑回畸形产前诊断的准确率。

四、MDS产前超声征象与致病基因的相关性

研究显示MDS的某些典型症状与17号染色体p13.3区域缺失的基因类型有相关性^［25］。本研究4例MDS胎儿17p13.3区域存在1.17~6.23 Mb不等片段缺失，主要涉及基因为PAFAH1B1、YWHAE和CRK基因。其中PAFAH1B1基因编码血小板活化因子乙酰水解酶亚型1Bα亚基，可调节大脑中血小板活化因子的数量，参与指导神经元迁移过程，对大脑的正常发育和功能至关重要，PAFAH1B1的单倍不足是导致MDS无脑回畸形Ⅰ型的主要原因。本研究中例2仅存在PAFAH1B1基因缺失，主要出现颅脑畸形（无脑回畸形、侧脑室扩张和室管膜下囊肿）。YWHAE基因编码14-3-3ε蛋白，该蛋白在神经元迁移、脑室周围异位、胼胝体发育不全等异常中发挥重要作用，若同时伴有PAFAH1B1基因缺失，则会导致更严重的无脑回畸形。此外，YWHAE基因缺失还与发育迟缓和特殊的颅面畸形有关。本研究中例3、4除PAFAH1B1基因缺失外，还存在YWHAE基因缺失，因此除无脑回畸形外，还出现生长受限、小头畸形和轻度颅面异常。CRK基因在细胞增殖、分化、迁移和轴突生长中起作用，该基因的缺失似乎还与肢体异常及颅面畸形有关。Bruno等^［26］首次提出，仅YWHAE和CRK的缺失，而不涉及PAFAH1B1的MDS，与神经发育缺陷、生长迟缓、颅面畸形有关，但与无脑回畸形等严重脑畸形无关。本研究中例1仅表现为宫内生长受限和轻度面部畸形，出现的心脏畸形可能与10q26.13q26.3区域存在拷贝数重复有关。

本研究的局限性在于：（1）样本例数较少；（2）对MDS相关的轻度面部畸形，产前超声筛查时认识不足。

综上所述，本研究发现MDS最具特征性的产前超声征象是无脑回畸形和宫内生长受限，部分病例有特殊面部征象；神经学超声检查的加入，明显提高了MDS颅脑复杂畸形和无脑回畸形的检出率；遗传学检查的应用，有助于明确MDS致病基因、优化遗传咨询和产科临床管理。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

1	García-Herrero S, Campos-Galindo I, Martínez-Conejero JA, et al. BACs-on-Beads technology: a reliable test for rapid detection of aneuploidies and microdeletions in prenatal diagnosis [J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 590298.

2	Herbst SM, Proepper CR, Geis T, et al. LIS1-associated classic lissencephaly: a retrospective, multicenter survey of the epileptogenic phenotype and response to antiepileptic drugs [J]. Brain Dev, 2016, 38(4): 399-406.

3	Nagamani SC, Zhang F, Shchelochkov OA, et al. Microdeletions including YWHAE in the Miller-Dieker syndrome region on chromosome 17p13.3 result in facial dysmorphisms, growth restriction, and cognitive impairment [J]. J Med Genet, 2009, 46(12): 825-833.

4	Hsieh DT, Jennesson MM, Thiele EA, et al. Brain and spinal manifestations of Miller-Dieker syndrome [J]. Neurol Clin Pract, 2013, 3(1): 82-83.

5	章锦曼, 杨必成, 冯燕, 等. Miller-Dieker综合征新发染色体突变胎儿二例产前诊断 [J]. 中华妇产科杂志, 2017, 52(10): 700-702.

6	解丽梅. 产前超声发展及展望 [J]. 中国临床医学影像杂志, 2019, 30(1): 1-3.

7	Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, et al. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011, 37(1): 116-126.

8	Carvalho JS, Allan LD, Chaoui R, et al. ISUOG Practice Guidelines (updated): sonographic screening examination of the fetal heart [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013, 41(3): 348-359.

9	Sonographic examination of the fetal central nervous system: guidelines for performing the 'basic examination' and the 'fetal neurosonogram' [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2007, 29(1): 109-116.

10	Paladini D, Malinger G, Birnbaum R, et al. ISUOG Practice Guidelines (updated): sonographic examination of the fetal central nervous system. Part 2: performance of targeted neurosonography [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2021, 57(4): 661-671.

11	Thomas MA, Duncan AM, Bardin C, et al. Lissencephaly with der (17)t(17;20) (p13.3; p12.2) mat [J]. Am J Med Genet A, 2004, 124A(3): 292-295.

12	Ghai S, Fong KW, Toi A, et al. Prenatal US and MR imaging findings of lissencephaly: review of fetal cerebral sulcal development [J]. Radiographics, 2006, 26(2): 389-405.

13	Shi X, Huang W, Lu J, et al. Prenatal diagnosis of Miller-Dieker syndrome by chromosomal microarray [J]. Ann Hum Genet, 2021, 85(2): 92-96.

14	Chen CP, Chang TY, Guo WY, et al. Chromosome 17p13.3 deletion syndrome: aCGH characterization, prenatal findings and diagnosis, and literature review [J]. Gene, 2013, 532(1): 152-159.

15	Malinger G, Ben-Sira L, Lev D, et al. Fetal brain imaging: a comparison between magnetic resonance imaging and dedicated neurosonography [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004, 23(4): 333-340.

16	Saltzman DH, Krauss CM, Goldman JM, et al. Prenatal diagnosis of lissencephaly [J]. Prenat Diagn, 1991, 11(3): 139-143.

17	Fong KW, Ghai S, Toi A, et al. Prenatal ultrasound findings of lissencephaly associated with Miller-Dieker syndrome and comparison with pre- and postnatal magnetic resonance imaging [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004, 24(7): 716-723.

18	Cohen-Sacher B, Lerman-Sagie T, Lev D, et al. Sonographic developmental milestones of the fetal cerebral cortex: a longitudinal study [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 27(5): 494-502.

19	陈芷萱, 文华轩, 钟晓红, 等. 正常胎儿脑表面沟回在三维反转水晶仿真成像上的发育变化规律[J/OL]. 中华医学超声杂志(电子版), 2022, 19(11): 1165-1172.

20	Toi A, Lister WS, Fong KW. How early are fetal cerebral sulci visible at prenatal ultrasound and what is the normal pattern of early fetal sulcal development? [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004, 24(7): 706-715.

21	Pistorius LR, Stoutenbeek P, Groenendaal F, et al. Grade and symmetry of normal fetal cortical development: a longitudinal two- and three-dimensional ultrasound study [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2010, 36(6): 700-708.

22	Pooh RK, Machida M, Nakamura T, et al. Increased Sylvian fissure angle as early sonographic sign of malformation of cortical development [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2019, 54(2): 199-206.

23	Montaguti E, Bellussi F, Rizzo R, et al. Sylvian fossa sonographic measurements in 18 to 23 weeks fetuses with and without cerebral malformations [J]. Am J Obstet Gynecol MFM, 2021, 3(4): 100357.

24	Chen X, Li SL, Luo GY, et al. Ultrasonographic characteristics of cortical sulcus development in the human fetus between 18 and 41 weeks of gestation [J]. Chin Med J (Engl), 2017, 130(8): 920-928.

25	Liang B, Yu D, Zhao W, et al. Clinical findings and genetic analysis of patients with copy number variants involving 17p13.3 using a single nucleotide polymorphism array: a single-center experience [J]. BMC Med Genomics, 2022, 15(1): 268.

26	Bruno DL, Anderlid BM, Lindstrand A, et al. Further molecular and clinical delineation of co-locating 17p13.3 microdeletions and microduplications that show distinctive phenotypes [J]. J Med Genet, 2010, 47(5): 299-311.

Options

文章导航

模态框（Modal）标题

摘要