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中华医学超声杂志（电子版）

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2024 , Vol. 21 >Issue 03: 288 - 296

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.007

腹部超声影像学

超声造影LI-RADS系统联合甲胎蛋白对有无高危因素背景人群肝细胞癌的诊断价值

  • 马旦杰 1 ,
  • 黄品同 , 2, † ,
  • 徐琛 2 ,
  • 周芳芳 2 ,
  • 潘敏强 2
展开
  • 1.310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院超声医学科;314000　浙江省嘉兴学院附属第二医院超声科
  • 2.310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院超声医学科
通信作者：黄品同，Email：

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2022-12-18

  网络出版日期: 2024-06-05

基金资助

浙江省科技攻关计划(2019C03077)

嘉兴市公益性研究计划(2023AD31029)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound LI-RADS combined with alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma in populations with and without high-risk factors

  • Danjie Ma 1 ,
  • Pintong Huang , 2, † ,
  • Chen Xu 2 ,
  • Fangfang Zhou 2 ,
  • Minqiang Pan 2
Expand
  • 1.Department of Ultrasound, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China;Department of Ultrasound, the Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Jiaxing 314000, China
  • 2.Department of Ultrasound, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China
Corresponding author: Huang Pintong, Email:

Received date: 2022-12-18

  Online published: 2024-06-05

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨美国放射学会超声造影（CEUS）肝脏影像报告与数据系统（LI-RADS）LR-5类标准联合甲胎蛋白（AFP）在有无高危因素背景人群中对肝细胞癌（HCC）的诊断价值。

方法

回顾性分析2018年10月至2020年10月于浙江大学医学院附属第二医院就诊的共574例患者的592个肝内局灶性病变的CEUS及AFP等临床资料，病灶均经过病理或影像学随访证实。若患者有乙型肝炎、肝硬化、HCC既往史等HCC高风险因素则归为高危风险组，无高风险因素者归入无高危风险组，无高危风险组中符合代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者归入无高危MAFLD组。根据CEUS LI-RADS v2017分类标准对所有结节进行分类。联合AFP后高危风险组具有以下任一特点诊断为HCC：（1）LR-5类；（2）LR-3、4类且AFP≥20 μg/L；（3）LR-M类中造影表现为动脉期高增强、出现廓清时间为30~60 s、120 s内呈轻度或无廓清且AFP≥20 μg/L；（4）LR-M类且AFP≥400 μg/L；无高危风险组及无高危MAFLD组符合LR-5类表现且AFP≥20 μg/L时诊断为HCC。绘制受试者操作特征（ROC）曲线，分别计算各组CEUS LI-RADS LR-5类标准联合AFP前后诊断HCC的效能，并采用χ2检验或Delong's检验比较各组内两种诊断效能的差异。

结果

592个结节的病理学结果中，HCC 180个，非HCC恶性病变257个，良性病变155个。高危风险组LR-5类联合AFP相比于LR-5类单独诊断HCC的敏感度、ROC曲线下面积明显提高（74.36% vs 58.33%，0.854 vs 0.781），差异具有统计学意义（χ2=8.268，P=0.004；χ2=4.695，P<0.001）。无高危风险组和无高危MAFLD组LR-5类联合AFP与LR-5类单独诊断HCC相比AUC减小（0.583 vs 0.765，0.571 vs 0.754），2组联合诊断效能下降，差异具有统计学意义（Z=3.598、3.344，P均<0.001）。

结论

ACR CEUS LI-RADS系统在高危风险人群中具有较高的诊断价值，联合不同水平AFP使用可以使效能进一步提升，但在无高危因素下可否联合AFP诊断HCC仍有待进一步研究。

关键词： 超声造影; 肝细胞癌; 肝脏影像学报告与数据系统; 代谢相关脂肪性肝病

本文引用格式

马旦杰 , 黄品同 , 徐琛 , 周芳芳 , 潘敏强 . 超声造影LI-RADS系统联合甲胎蛋白对有无高危因素背景人群肝细胞癌的诊断价值[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(03) : 288 -296 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.007

Abstract

Objective

To assess the value of the combination of the American College of Radiology (ACR)'s contrast-enhanced ultrasound (CEUS) liver imaging reporting and data system (LI-RADS) category LR-5 criteria and alpha-fetoprotein (AFP) in the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) among populations with and without high-risk factors.

Methods

A retrospective analysis was performed on the CEUS and AFP data for 592 intrahepatic focal lesions in 574 patients who were treated at the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from October 2018 to October 2020. All lesions were confirmed through pathological examination or imaging follow-up. Patients with high-risk factors for HCC such as hepatitis B, cirrhosis, or a history of HCC were classified into a high-risk group, while those without these high-risk factors were categorized into a non-high-risk group. In the non-high-risk group, patients meeting the criteria for metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) were further classified into a non-high-risk MAFLD subgroup. All nodules were categorized according to the CEUS LI-RADS v2017 classification criteria. After combined AFP, in the high-risk group, a diagnosis of HCC was made if any of the following criteria were met: (1) categorized as LR-5; (2) categorized as LR-3 or LR-4 with an AFP level ≥20 μg/L; (3) categorized as LR-M with contrast enhancement characteristics including arterial phase hyperenhancement, washout appearance within 30-60 seconds, and mild or no washout within 120 seconds, combined with an AFP level ≥20 μg/L; (4) categorized as LR-M with an AFP level ≥400 μg/L. In the non-high-risk group and the non-high-risk MAFLD subgroup, a diagnosis of HCC was made when the criteria for LR-5 were met along with an AFP level ≥20 μg/L. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to evaluate the diagnostic efficacy of CEUS LI-RADS category LR-5 criteria combined with AFP for HCC across different groups. The diagnostic performance of CEUS LI-RADS LR-5 criteria, alone or in combination with AFP, was calculated for each group. The chi-square (χ2) test or Delong's test was used to compare the differences in diagnostic efficacy between the two diagnostic approaches within each group.

Results

Out of the 592 nodules, pathological results identified 180 as HCC lesions, 257 as non-HCC malignant lesions, and 155 as benign lesions. In the high-risk group, the combination of LR-5 category and AFP significantly improved the sensitivity and the area under the ROC curve (AUC) for diagnosing HCC compared to using the LR-5 category alone (74.36% vs 58.33% and 0.854 vs 0.781, respectively, χ2=8.268, P=0.004 and χ2=4.695, P<0.001). In the non-high-risk group and the non-high-risk MAFLD subgroup, the AUC of the combination of LR-5 category and AFP in diagnosing HCC decreased significantly compared to using the LR-5 category alone (0.583 vs 0.765 and 0.571 vs 0.754, respectively, Z=3.598, 3.344, P<0.001 for both).

Conclusion

ACR CEUS LI-RADS demonstrates substantial diagnostic value for HCC in high-risk populations, and its efficacy can be further enhanced by combining it with AFP levels at various thresholds. However, the effectiveness of ACR CEUS LI-RADS combined with AFP in the diagnosis of HCC in populations without high-risk factors remains to be further investigated.

Key words： Contrast-enhanced ultrasound; Hepatocellular carcinoma; Liver imaging reporting and data system; Metabolic associated fatty liver disease

原发性肝癌在中国恶性肿瘤中发病率居第4位，死亡率居第2位［1］，病理类型主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，约占85%~90%）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝癌。不同类型原发性肝癌治疗方法及预后存在较大差异，因此，其类型的识别和准确诊断，尤其是对HCC的准确诊断，是临床上最为关注的问题。
美国放射学会（American College of Radiology，ACR）基于超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技术推出CEUS肝脏影像报告与数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）［2］，以LI-RADS（LR）-5类表现作为高度可疑HCC的诊断标准，对HCC具有较高的阳性预测值，但诊断敏感度偏低，且目前该分类系统仅适用于有乙型肝炎或肝硬化背景等高危因素的患者，而近年来得益于乙型肝炎疫苗的规范化接种［3］，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）正逐步替代乙型肝炎成为HCC增长最主要的病因。目前全球约20%的HCC病例可归因于NAFLD［4-5］，其中又有约37%的NAFLD相关HCC患者在发病前未发生肝硬化［6］，不在LI-RADS分类适用范围之内。为更好地应对NAFLD的挑战，国际专家组于2020年2月达成了以代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）取代NAFLD命名的共识，优化了对NAFLD的诊断，使之在未进行穿刺活检时，也可通过超声等影像学途径作出诊断，从而及时干预。对无HCC高危因素患者，尤其是对无肝硬化背景下MAFLD患者的肝内局灶性病变的诊断目前也得到了较多的关注［7］。相关研究显示，在无高危因素MAFLD患者中LR-5类表现对HCC诊断的阳性预测值偏低［8］。血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）在患者无妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤时，如≥400 μg/L超过1个月，诊断HCC的特异度高达99%［1］。
因此，本研究旨在探讨血清AFP联合CEUS检查是否有助于进一步提高高危因素人群或无高危人群的HCC的诊断效能。

资料与方法

一、对象

回顾性收集2018年10月至2020年10月在浙江大学附属第二医院就诊的肝局灶性病变患者的临床及影像学资料。
纳入标准：（1）常规超声检查有清晰明确的实性结节；（2）CEUS及各项临床资料完整；（3）病变经手术或穿刺活检病理明确诊断证实，或虽无病理诊断但有增强MRI验证或CEUS诊断为良性病灶且随访2年病灶大小无明显变化者，最终诊断以此为准。排除标准：（1）患者年龄<18周岁；（2）治疗后病灶局部进展结节；（3）肝内弥漫性再生结节；（4）先天性肝纤维化或血管原因导致的肝硬化。最终574例患者的592个结节纳入研究，所有患者造影检查前均已签署知情同意书。本研究由浙江大学附属第二医院伦理委员会批准通过［批件号：（2022）伦审研第（1069）号］。

二、仪器与方法

1. 仪器：使用迈瑞Resona7、7S等超声诊断仪，配备低机械指数对比增强超声技术，凸阵探头C5-1，探头频率1~5 MHz，机械指数0.04~0.08。使用SonoVue（Bracco）造影剂。
2. 造影方法：CEUS时，患者仰卧或左侧卧位，首先使用常规二维超声检查并记录病灶的位置、大小、回声、内径及血流分布情况，选择显示病变的最佳部位，进入CEUS模式，开始造影检查。造影剂使用前先用5 ml生理盐水摇匀制成微泡悬液，后经肘静脉团注2.4 ml，随后快速加注生理盐水5 ml，每次CEUS检查观察时间4~6 min，动脉期（10~45 s）、门脉期（45~120 s）和延迟期（120~360 s）实时观察病变的动态灌注过程，并将所有图像存储在仪器中，如果成像不足或需要观察不同部位，第2次造影检查要在10 min后进行。
3. 分组标准：本研究将具有HCC高危因素［2］的患者归入高危风险组，HCC高危因素具体包括：（1）肝硬化（先天性或血管性因素所致的肝硬化除外）；（2）慢性乙型肝炎；（3）现有或曾有HCC病史的成人肝移植供体、受体，包括成人肝移植患者及肝移植术后随访患者。无高危因素的患者归入无高危风险组，无高危风险组内符合MAFLD诊断［7］的患者则进一步归入无高危MAFLD组。MAFLD的诊断标准包括存在肝脂肪积聚（肝脂肪变性）的组织学（肝活检）、影像学或血液生物标志物证据，并同时合并以下3项条件之一：（1）超重/肥胖（定义为亚洲人群体质量指数>23 kg/m2）；（2）2型糖尿病；（3）体质较瘦或体质量虽正常（定义为亚洲人群体质量指数<23 kg/m2），但存在下面2种及以上心血管代谢异常风险：①腰围，亚洲人男性和女性分别≥90 cm和80 cm；②血压：≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或接受降血压药物治疗；③血液甘油三酯：≥1.7 mmol/L或接受降血脂药物治疗；④血浆高密度脂蛋白胆固醇：男性和女性分别<1.0和1.3 mmol/L或接受调脂药物治疗；⑤糖尿病前期：空腹血糖5.6~6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8~11.0 mmol/L或糖化血红蛋白为5.7%~6.4%；⑥稳态模型评估胰岛素抵抗指数≥2.5；⑦血液超敏C反应蛋白>2 mg/L。
4. AFP检测：所有患者AFP指标均通过采集肘静脉血经检验获得，采集时间在CEUS检查前后2周，手术患者的采集时间限定为同时满足手术前和CEUS检查前后2周。
5. 分类标准与不联合AFP诊断HCC的修正方法：分组完成后由2名具有5年以上CEUS经验的医师对每个肝脏结节的CEUS结果进行独立盲法评估，并将其按照CEUS LI-RADS v2017标准［2］进行分类，意见分歧时，通过与更高CEUS经验的医师（10年以上肝脏CEUS经验）一起协商达成一致，分类结果从明确良性（LR-1）到明确HCC（LR-5），还包括静脉内瘤栓（LR-TIV）及可能或明确为非HCC的恶性病灶（LR-M）。其中LR-5类对HCC具有较高的阳性预测值及特异度，LR-M类则包含了绝大部分非HCC恶性肿瘤。LR-3、4、5类诊断标准见表1，LR-M类诊断标准为：（1）动脉期环状高增强；（2）早期（<60 s）廓清；（3）<120 s显著廓清或呈凿孔样廓清；以上三项满足一项即可诊断。参照文献将早期廓清标准定义为<30 s、<45 s后与<60 s的原始标准进行比较［9］。
表1 超声造影肝脏影像报告与数据系统3、4、5类诊断标准参照表
分类 病灶直径 动脉期高增强 廓清类型
3类 <10 mm 是 无任何类型的廓清
<20 mm 无 无任何类型的廓清或延迟且轻度廓清
≥20 mm 无 无任何类型的廓清
4类 <10 mm 是 延迟且轻度廓清
≥10 mm 是 无任何类型的廓清
≥20 mm 无 延迟且轻度廓清
5类 ≥10 mm 是 延迟且轻度廓清

注：动脉期高增强指非环状或非周边不连续性结节状高增强

6. AFP联合LI-RADS分类诊断HCC的方法：高危风险组具有以下任一特点即诊断为HCC，（1）LR-5类；（2）LR-3、LR-4类且AFP≥20 μg/L；（3）LR-M类中CEUS表现为动脉期高增强、120 s内轻度廓清或无廓清、出现廓清时间为30~60 s且AFP≥20 μg/L；（4）LR-M类且AFP≥400 μg/L。无高危风险组及无高危MAFLD组以LR-5类表现且AFP≥20 μg/L为标准诊断HCC。

三、统计学分析

所有数据采用SPSS 24.0软件及R语言进行分析。年龄、病灶直径为满足正态分布的计量资料，以表示，计数资料以例数（%）表示。计算LR-5类及联合AFP的CEUS LI-RADS系统诊断HCC的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值及阴性预测值。诊断方法间的诊断效能比较采用配对χ2检验或Fisher精确概率法。绘制LR-5类及联合诊断后各分组受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC），采用Delong's检验比较AUC的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本临床特征

最终574例患者纳入研究，男性359例，女性215例，年龄（59.9±12.4）岁，有明确肝外恶性肿瘤病史者188例，符合高危风险组标准者281例，符合无高危风险组标准者293例，无高危风险组内符合MAFLD诊断标准者147例，约占无高危风险组总数的50%（147/293），各分组基本临床特征如表2。
表2 不同分组肝脏局灶性病变患者临床特征
组别 例数 男/女（例） 年龄（岁，） 病灶直径（mm，）
高危风险组 281 210/71 60.05±11.28 49.14±34.84
无高危风险组 293 149/144 59.71±13.46 50.89±32.52
无高危MAFLD组 147 88/59 60.35±12.72 49.56±31.73

注：MAFLD为代谢相关脂肪性肝病

共592个结节，结节最大径为（49.4±33.4）mm，其中手术后常规病理诊断结节284个，穿刺活检病理诊断结节275个，经MRI增强、CEUS验证且随访2年无变化结节33个（均为良性）。纳入恶性结节共437个，其中HCC 180个、ICC 96个、转移性肝癌（metastatic hepatic carcinoma，MHC）138个、混合型肝癌9个，其他恶性肿瘤14个（包括平滑肌肉瘤1个、血管肉瘤1个、黏液腺癌1个等）；纳入良性结节共155个，包括炎性病变50个，其他良性病灶105个（包括局灶性结节状增生19个，增生结节8个，海绵状血管瘤35个等）。
高危风险组、无高危风险组、无高危MAFLD组中HCC占比分别为52.53%（156/297）、8.14%（24/295）、14.29%（21/147），MHC的占比分别为13.46%（40/297）、33.22%（98/295）、28.57%（42/147）。

二、各分组CEUS LI-RADS分类结果与病理结果对照

按照CEUS LI-RADS分类标准，592个结节中LR-5类结节110个，其中94个结节属于高危风险组（91个HCC、3个ICC），16个结节属于无高危风险组（13个HCC、3个MHC）。LR-M类结节共320个，其中128个结节属于高危风险组（34个HCC、37个ICC、39个MHC、5个混合型肝癌、4个其他恶性肿瘤、9个良性病变），192个结节属于无高危风险组（6个HCC、49个ICC、92个MHC、3个混合型肝癌、10个其他恶性肿瘤、32个良性病变；表3）。
表3 肝局灶性病变的LI-RADS分类与病理结果对照（个）
组别 LI-RADS分类 病灶数 恶性病变 良性病变
HCC（n=180） ICC（n=96） MHC（n=138） 混合型肝癌（n=9） 其他恶性肿瘤（n=14） 炎性病变（n=50） 其他良性病变（n=105）
高危风险组（n=297） LR-1 12 0 0 0 0 0 0 12
LR-2 4 1 0 0 0 0 0 3
LR-3 25 8 2 1 0 0 3 11
LR-4 34 22 1 0 0 0 2 9
LR-5 94 91 3 0 0 0 0 0
LR-M 128 34 37 39 5 4 7 2
无高危风险组（n=295） LR-1 32 0 0 0 0 0 0 32
LR-2 0 0 0 0 0 0 0 0
LR-3 24 0 4 3 1 0 4 12
LR-4 31 5 0 0 0 0 8 18
LR-5 16 13 0 3 0 0 0 0
LR-M 192 6 49 92 3 10 26 6
无高危MAFLD组（n=147） LR-1 12 0 0 0 0 0 0 12
LR-2 0 0 0 0 0 0 0 0
LR-3 18 0 3 2 1 0 4 8
LR-4 10 5 0 0 0 0 2 3
LR-5 13 11 0 2 0 0 0 0
LR-M 94 5 24 38 2 6 15 4

注：LI-RADS（LR）为肝脏影像报告与数据系统，HCC为肝细胞癌，ICC为胆管细胞癌，MHC为转移性肝癌，MAFLD为代谢相关脂肪性肝病；其他良性病变包括：肝内胆管导管内乳头状肿瘤、上皮样血管内皮瘤、局灶性胆管上皮乳头状增生等，其他恶性肿瘤包括平滑肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴瘤等

病理诊断为HCC的180个病灶中，LR-5类104个，LR-M类40个，LR-4类27个，LR-3类8个，LR-2类1个。高危风险组中LR-3、4、M类结节中HCC占比分别为32.00%（8/25）、64.70%（22/34）、26.56%（34/128），合计占比34.22%（64/187）（表3，图1~3）。
图1 乙型肝炎肝硬化患者，男性，55岁，超声造影（CEUS）肝脏影像报告与数据系统（LI-RADS）肝Ⅴ段实质内肿块被分为5类，大小2.27 cm×1.55 cm，甲胎蛋白5.4 μg/L，术后常规病理结果为肝细胞癌，Edmondson分级Ⅱ级；图a：常规超声显示肝Ⅶ段等回声团块，边界不清（箭头所示）；图b：CEUS动脉期结节高增强（箭头所示）；图c：门静脉早期（<60 s）结节内造影剂未见明显廓清（箭头所示）；图d：延迟期造影剂轻度廓清（箭头所示）
图2 高危风险组患者，男性，29岁，超声造影（CEUS）肝脏影像报告与数据系统（LI-RADS）肝Ⅳ段实质内肿块被分为LR-M类，大小4.74 cm×3.62 cm，术后常规病理结果为肝细胞癌，Edmondson分级Ⅱ级，甲胎蛋白47.5 μg/L；图a：常规超声显示肝Ⅳ段混合性回声团块，边界欠清晰，内部回声不均匀（箭头所示）；图b：CEUS动脉期（15 s）结节呈向心性高增强，边界清晰（箭头所示）；图c：门静脉早期（<60 s）可见造影剂廓清（箭头所示）；图d：延迟期（>120 s）造影剂轻度廓清（箭头所示）
图3 无肝硬化非代谢相关脂肪性肝病患者，女性，58岁，超声造影（CEUS）肝脏影像报告与数据系统（LI-RADS）肝Ⅴ~Ⅷ区肿块被分为5类，大小11.97 cm×12.18 cm，甲胎蛋白5.6 μg/L，神经元特异性烯醇化酶181 ng/ml，术后常规病理结果为神经内分泌癌转移；图a：常规超声显示肝SV~Ⅷ段高回声团块，边界清晰（箭头所示）；图b：CEUS动脉期结节呈不均匀高增强，内见不规则低-无增强区（箭头所示）；图c：门静脉早期（<60 s）结节内造影剂未见明显廓清（箭头所示）；图d：延迟期造影剂轻度廓清（箭头所示）

三、高危风险组联合AFP与不联合的修正标准诊断HCC的风险预测值区别

高危风险组中CEUS表现为LR-3、4类且AFP≥20 μg/L结节中有11个HCC，占84.61%（11/13）；CEUS表现为LR-M类、动脉期高增强、120 s内呈轻度廓清或无廓清、出现廓清时间为30~60 s且AFP≥20 μg/L的14个结节全部为HCC（100%），其中4例AFP>400 μg/L；CEUS表现为LR-M类且AFP≥400 μg/L的7个结节全部为HCC（100%）。联合AFP后LI-RADS系统对HCC诊断的阳性预测值与未修正时比较差异无统计学意义（P>0.05）。
未联合AFP仅通过将LR-M类早期廓清时间标准设定为<30 s或<45 s进行修正时，与<60 s相比，LI-RADS系统对HCC诊断的阳性预测值出现了降低［（84.56%（126/149）、89.84%（115/128）vs 96.81%（91/94）］，前者（<30 s vs <60 s）差异具有统计学意义（χ2=7.808，P=0.005），后者（<45 s vs <60 s）差异无统计学意义；χ2=2.959，P=0.085）。

四、LR-5类联合AFP与未联合组诊断HCC的效能区别

高危风险组以CEUS LI-RADS分类联合AFP诊断HCC的敏感度和AUC高于单独以LR-5类CEUS表现诊断HCC（图4a）；无高危风险组以LR-5类联合AFP诊断HCC的敏感度和AUC低于单独以LR-5类诊断（图4b）；无高危MAFLD组以LR-5类联合AFP诊断HCC的敏感度和AUC低于单独以LR-5类诊断，差异均具有统计学意义（P均<0.05，图4c，表4）。
图4 高危风险组（图a）、无高危风险组（图b）、无高危代谢相关脂肪性肝病组（图c）以超声造影肝脏影像报告与数据系统（LI-RADS）5类标准单独及联合甲胎蛋白（AFP）诊断肝细胞癌的受试者操作特征曲线图
表4 各组肝局灶性病变以LR-5类及联合甲胎蛋白后对肝细胞癌的诊断价值比较
分组 方法 敏感度（%） 特异度（%） 准确性（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） 曲线下面积
高危风险组 LR-5类 58.33（91/156） 97.87（138/141） 77.10（229/297） 96.81（91/94） 67.98（138/203） 0.781
联合 74.36（116/156） 96.45（136/141） 84.85（252/297） 95.87（116/121） 77.27（136/176） 0.854
统计值 χ2=8.268 χ2=0.129 χ2=5.289 χ2=0.000 χ2=3.613 Z=4.695
P值 0.004 0.720 0.021 1.000 0.057 <0.001
无高危风险组 LR-5类 54.17（13/24） 98.89（268/271） 95.25（281/295） 81.25（13/16） 96.06（268/279） 0.765
联合 16.67（4/24） 100（271/271） 93.22（275/295） 100（4/4） 93.13（271/291） 0.583
统计值 - χ2=1.341 χ2=0.780 - χ2=1.638 Z=3.598
P值 0.016 0.247 0.377 0.876 0.201 <0.001
无高危MAFLD组 LR-5类 52.38（11/21） 98.41（124/126） 91.84（135/147） 84.62（11/13） 92.54（124/134） 0.754
联合 14.29（3/21） 100（126/126） 87.76（129/147） 100.00（3/3） 87.50（126/144） 0.571
统计值 - χ2=0.504 χ2=0.928 - χ2=6.283 Z=3.344
P值 0.022 0.477 0.335 1.000 0.012 <0.001

注：MAFLD为代谢相关脂肪性肝病；联合方法表示超声造影肝脏数据报告和影像系统（LI-RADS，LR）分类联合甲胎蛋白；单元格频数存在小于5的情况时采用的Fisher检验；-表示采用Fisher检验，无相应统计值

讨论

肝脏良恶性肿瘤的血管构筑和血供状态存在较大差异。超声造影剂作为血池显像剂，可通过增强模式及造影剂廓清时间、程度反映上述区别，弥补常规超声对血流信息分析不足的缺陷［10-11］。CEUS LI-RADS系统通过分析肝内局灶性病变的造影表现特征，以LR-5类作为高度HCC可疑的影像学诊断标准，经多项研究验证该分类系统具有很高的HCC诊断阳性预测值（97.0%~98.5%）［12-13］，且在不同年资医师和不同检查方式间均具有较好的一致性［12，14-15］。本研究结果与前述研究相似，高危风险组以LR-5类诊断HCC的阳性预测值较高，约为96.81%，仅3个ICC病灶表现为LR-5类特征，可能与乙型肝炎背景下肝实质血供模式有所改变，ICC更易出现类似LR-5类表现有关［13，16］。CEUS LI-RADS诊断系统目前存在的主要争议在于：（1）LR-5诊断HCC敏感度偏低，有相当部分的HCC被归入LR-3、4、M类，部分病灶仍需进一步活检确认［9，12］；本组研究数据中，高危风险组LR-5类诊断HCC敏感度为58.33%，共有34.22%（64/187）的HCC被划入LR-3、4、M类。（2）适用范围相对局限，适用范围未包含无乙型肝炎、肝硬化、HCC病史等无高危风险的人群。
因此本研究基于ACR LI-RADS v2017版进行回顾性分析，利用AFP能提高HCC诊断效能的优势，探讨该系统联合AFP应用于高危或无高危因素人群时对HCC诊断效能的变化。为提升LI-RADS偏低的敏感度，已有相关研究尝试通过调整LR-M类的早期廓清时间进行优化，在该研究中，当早期廓清时间修订定为<30 s或<45 s时，可有效减少LR-M分类中的HCC占比，且不影响LR-5类的特异度和阳性预测值［9］，但笔者尝试将早期廓清时间标准设定为<30 s或<45 s时，阳性预测值出现了降低（84.56%、89.84% vs 96.81%），究其原因可能在于本研究中高风险组LR-M中MHC占比偏高（39/128），单纯调整廓清时间，部分MHC容易出现误判，因此笔者尝试联合AFP进行校正，最终满足LR-M类造影表现为动脉期高增强、120 s内呈轻度廓清或无廓清、出现廓清时间为30~60 s且AFP≥20 μg/L条件结节14个，均为HCC。鉴于AFP水平≥400 μg/L在诊断HCC方面具有极高的特异度，而LR-M类结节又高度提示肝内恶性病灶，因此本研究尝试将两者进行联合，结果显示满足表现为LR-M类特征且AFP≥400 μg/L条件的结节7个，均为HCC。对LR-M类早期廓清时间标准进行微整并联合AFP，可以实现在MHC占比较高的情况下较大限度地保障其特异度和阳性预测值的稳定。在此基础上，为进一步提升其敏感度，本研究又探索了将AFP与LR-3、4类联合诊断HCC的效果，结果在LR-3、4类表现且AFP≥20 μg/L条件下进一步筛选出11个HCC，最后再综合原始LR-5类的诊断结果，修正后的LI-RADS系统对HCC诊断的敏感度和ROC曲线下面积均有所提升（74.36% vs 58.33%、0.854 vs 0.781），且特异度和阳性预测值比较差异无统计学意义（P均>0.05）。
LI-RADS分类系统的另一个争议在于为确保其诊断HCC的较高阳性预测值及特异度，暂未将非高危人群纳入适用范围内。只是目前不得不面对的另一个挑战是MAFLD，尽管目前国内HCC的主要病因仍然是乙型肝炎等高危风险因素［1］，在本研究中，无高危风险组及无高危MAFLD组中HCC数量及占比确实仍显著低于高危组（24/295、21/147 vs 156/297），但由于MAFLD患病人数远多于慢性乙型肝炎病毒感染者［3，17］，乙型肝炎疫苗的普及、肥胖的流行加上人口老龄化，MAFLD相关肝癌可能成为HCC发病率增长的最主要来源［18］。在本研究中无高危组内HCC的占比情况也初步印证了这一预期，在未包含MAFLD进展为肝硬化群体的前提下，无高危风险组HCC仍主要来自无高危MAFLD组（21/24），这也提示对于无高危风险人群的HCC诊断，关注的重点应在于其中的MAFLD患者，因此笔者仍尝试将LR-5类标准与AFP联合应用于无高危风险人群，尤其是无高危MAFLD人群。
结果显示，无高危风险组、无高危MAFLD组以LR-5类诊断HCC阳性预测值明显低于高危风险组（81.25%、84.62% vs 96.81%），该结果与Huang等［8］的研究结果相似，远未达到该系统预期的近似活检的准确性，可能原因除HCC在无乙型肝炎背景下血流动力学表现不典型外，还与MAFLD对HCC的致病率显著低于乙型肝炎，无肝硬化等高危状态的MAFLD中HCC发病率更低有关，由于其相对较低的发病率，无高危风险组和无高危MAFLD组中MHC占比相对高危风险组显著升高（33.28%、28.57% vs 13.46%），而MHC由于来源分化的不同，造影表现更为多样，尤其是来源于神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、恶性黑色素瘤或肉瘤等的转移灶［19］，其血供较丰富，可能会产生类似LR-5类的造影表现［20］，若肿瘤较大且伴有内部坏死，造影表现不典型，则鉴别更加困难。本研究中无高危风险组中也有1个神经内分泌癌肝转移病灶表现为LR-5类表现。因此，考虑到MAFLD庞大的患者数量，在无高危风险人群内确实不适合直接使用LR-5类标准诊断HCC。
笔者进一步尝试将LR-5类与AFP联合后在无高危风险组或无高危MAFLD组内使用，结果亦不理想，LR-5类特征联合AFP≥20 μg/L诊断HCC，其敏感度及ROC曲线下面积降低，该结果可能受限于本研究无高危风险组及无肝硬化MAFLD组入组结节较少，有待后续更大规模的研究。
最后需要补充说明的是，根据指南在有高危风险背景的结节内LR-3、4、M类中HCC占比分别约60%、88%、40%［2］，不同研究由于入组病灶数量组成不同，各类别HCC占比略有差异。本研究中高危风险组LR-3、4、M类结节HCC的占比分别为32.00%（8/25）、64.70%（22/34）、26.56%（34/128），低于指南及其他相关研究［9，13，21］，原因可能仍在于本研究纳入的病灶中MHC占比较高，而之所以笔者未将这部分病史资料相对完整的MHC病例排除，主要是考虑到在超声初诊时有时会遇到缺乏明确的肝外转移病史作为参考，存在需要与肝内原发性病变进行进一步鉴别的情况。且肝脏作为全身唯一双重供血的实质器官，是各种肿瘤发生血行转移的好发部位，癌症死亡患者中25%~50%会发生肝转移［22］，在西方国家MHC是肝脏最常见的恶性肿瘤，在我国由于慢性肝炎患者及肝硬化患者较多，MHC发病率整体与HCC相近。由于目前我国HCC约84%由乙型肝炎病毒所致［3］，已包含在LI-RADS分类系统的适用范围内，因此，在高危风险人群中，MHC的占比依然显著低于HCC（13.46% vs 52.53%），但在无高风险因素条件下，MHC占比高于HCC更符合在国内人群中的分布，本研究结果与之相符（33.22% vs 8.14%）。这也直接导致本研究中LR-M类结节整体占比较高，且由于基础疾病及相关治疗方案的影响，这部分人群又往往伴随代谢障碍，因此本研究中MAFLD组病例数量在无高风险病例中的比例亦相对较高。
本研究的局限性：（1）本组资料为单中心研究，无高危因素组、无高危MAFLD组由于HCC发病率相对低，HCC结节数量较少，且在筛选过程中因部分结节缺少AFP值未纳入研究，因而存在选择偏倚，需前瞻性的多中心、大样本研究进一步分析；（2）LR-1、2类结节样本量较少，且部分病理结果为穿刺活检病理或为影像学结果，不除外部分为假阴性可能；（3）病史中未采集腰围数据，部分无高危风险因素组结节可能应归入无高危MAFLD组。
综上所述，ACR CEUS LI-RADS系统对诊断HCC具有较高的价值，对于存在高危因素背景结节，除廓清时间外，可使用AFP这一常用的肿瘤指标作为补充，除指南［1］推荐的AFP≥400 μg/L单独诊断界值外，在LI-RADS分类的基础上，与以AFP≥20 μg/L为界值联合使用也有一定的临床应用价值，在重点排除相关病史后使用能使其诊断效能得到进一步增强，但在无高危因素情况下，该系统单独及联合AFP诊断HCC仍存在较大局限性，需要进一步的研究探索。

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