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中华医学超声杂志（电子版）

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2024 , Vol. 21 >Issue 03: 319 - 326

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.011

泌尿生殖系统超声影像学

基于超声纹理影像转录组学预测前列腺癌

  • 杨倩 1 ,
  • 李秋洋 2 ,
  • 李楠 2 ,
  • 罗渝昆 2 ,
  • 唐杰 , 2, †
展开
  • 1.100142　北京，空军特色医学中心超声诊断科;100853　北京，解放军总医院第一医学中心超声诊断科
  • 2.100853　北京，解放军总医院第一医学中心超声诊断科
通信作者：唐杰，Email：

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2023-03-27

  网络出版日期: 2024-06-05

基金资助

国家自然科学基金(81471682)

中国博士后基金特别资助项目(2021T140795)

陕西省自然科学基础研究计划(2023-JC-QN-0912)

西安市科技计划项目(21YXYJ0134)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

A radiotranscriptomics approach for prediction of prostate cancer based on ultrasound image texture features

  • Qian Yang 1 ,
  • Qiuyang Li 2 ,
  • Nan Li 2 ,
  • Yukunn Luo 2 ,
  • Jie Tang , 2, †
Expand
  • 1.Department of Ultrasound, Air Force Medical Center, PLA, Air Force Military Medical University, Beijing 100142, China;Department of Ultrasound, First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
  • 2.Department of Ultrasound, First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: Tang Jie, Email:

Received date: 2023-03-27

  Online published: 2024-06-05

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨灰阶超声图像和超声造影图像的影像转录组学分析方法在前列腺结节良恶性预测诊断中的应用价值。

方法

分析2020年12月至2022年3月在解放军总医院第一医学中心接受超声引导下可疑前列腺癌进行穿刺活检的68例患者。患者均采用经直肠灰阶超声及超声造影2种显像模式，并对图像进行自动分割及纹理特征分析。活检标本进行RNA测序及前列腺癌相关的基因表达谱、功能富集和通路分析。绘制随机森林、贝叶斯和支持向量机3种数据集模型的受试者操作特征（ROC）曲线和校准曲线评价模型的预测效能。

结果

影像组学分析得到2个关键纹理特征：ca2-GLSZM-LZHGE和GLSZM-ZSV。RNA测序发现120个与前列腺癌相关的差异基因，利用影像转录组学方法得到区分前列腺癌和前列腺增生的生物标志物：ITGB3、CAV1、miR141-3p、let-7a-5p、miR25-5p和miR200c-3p，功能富集和通路分析发现上述生物标志物与雄激素受体状态、耐药性、增殖和凋亡相关的转录组改变有关。随机森林、贝叶斯和支持向量机3种模型联合数据集ROC的曲线下面积（AUC）分别为0.99、0.98和0.99，3种模型影像组学数据集AUC分别为0.99、0.95和0.99，分别优于临床数据集AUC（0.79、0.85和0.92）及分子生物标志物数据集（转录组学）AUC（0.66、0.80和0.86）。联合数据集组模型ROC曲线和校准曲线均显示模型区分度和准确度良好。

结论

超声图像纹理特征在评估前列腺癌的生物标志物方面具有潜在的应用价值，并且基于超声图像构建的影像转录组学联合模型比影像组学模型具有更好的预测效能。

关键词： 前列腺癌; 影像组学; 影像转录组学; 纹理分析; 超声

本文引用格式

杨倩 , 李秋洋 , 李楠 , 罗渝昆 , 唐杰 . 基于超声纹理影像转录组学预测前列腺癌[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(03) : 319 -326 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.03.011

Abstract

Objective

To evaluate the value of radiotranscriptomics analysis of gray-scale ultrasound images and contrast-enhanced ultrasound (CEUS) images in the diagnosis of benign and malignant prostate nodules.

Methods

A total of 68 patients who underwent ultrasound-guided biopsy for suspected prostate cancer (PCa) at the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital from December 2020 to March 2022 were analyzed. All patients underwent transrectal gray-scale ultrasound and CEUS, and the images were automatically segmented and texture features were analyzed. Biopsy specimens were subjected to RNA sequencing and prostate cancer-related gene expression profiling as well as functional enrichment and pathway analysis. Random forest, Bayesian, and support vector machine (SVM) methods were used to draw the receiver operating characteristic (ROC) curve and calibration curve to evaluate the prediction efficiency of the model.

Results

Two key texture features, ca2-GLSZM-LZHGE and GLSZM-ZSV, were obtained by radiomics. RNA sequencing identified 120 differentially expressed genes related to PCa, and the biomarkers to distinguish PCa from benign prostatic hyperplasia (BPH) were obtained by correlation analysis: ITGB3, CAV1, miR141-3p, let-7a-5p, miR25-5p, and miR200c-3p. Functional enrichment and pathway analysis identified transcriptomic alterations associated with androgen receptor status, drug resistance, proliferation, and apoptosis. The area under the ROC curve (AUC) values of the three combined dataset models (random forest, naive Bayes, and SVM) and radiomics dataset models were 0.99, 0.98, and 0.99, and 0.99, 0.95, and 0.99, respectively, which were better than those of the clinical dataset models (0.79, 0.85, and 0.92) and molecular biomarker dataset (transcriptomics) models (0.66, 0.80, and 0.86). The ROC curve and calibration curve of the combined dataset group showed that the model had good discrimination and accuracy.

Conclusion

Ultrasound image texture features have potential application value in the evaluation of biomarkers of PCa, and the combined radiotranscriptomics model has better predictive efficiency than the radiomics model.

Key words： Radiotranscriptomics; Radiomics; Texture feature; Prostate cancer; Ultrasound

由于人口的增长和老龄化，到2040年，全球前列腺癌患者预计将增长到近230万人。随着经济的发展、预期寿命的延长和生活方式的改变，我国前列腺癌的发病率迅速上升［1］。多项超声技术在前列腺癌检查方面取得了进展，如剪切波弹性成像、超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）和改进的灰阶超声等［2］。但前列腺肿瘤的多灶性和异质性影响了经直肠超声（transrectal ultrasound，TRUS）引导下的前列腺活检的检出率。
影像组学是指将海量的医学数字图像转换为可挖掘的高维数据，通过对整个肿瘤和周围实质的成像，捕捉到肿瘤内的异质性，即将图像“特征”转换为生物标志［3］。超声纹理分析是将超声图像信息判读转变为纹理特征的提取，能够避免肉眼观察导致的主观差异［4］。影像转录组学结合了“影像组学”和“转录组学”（如mRNA、microRNA、lncRNA的表达水平）［5］，可在分子水平上捕捉到潜在的肿瘤内异质性。一些影像转录组学研究已经描述了前列腺癌磁共振图像特征与基因改变之间的关系［6,7,8］。超声是一种广泛应用的生物医学无创成像技术，具有高空间和高时间分辨率。然而，目前尚缺乏将超声影像组学与前列腺癌中基因表达结合的相关研究报道［9］。因此，本研究假设超声图像纹理特征可能与反映前列腺癌生长的特定基因表达有关，利用影像转录组学方法，通过鉴别前列腺癌和良性前列腺增生的特定新型生物标志物（mRNA和miRNA），以提高前列腺癌诊断的准确性。

资料与方法

一、对象

分析自2020年12月至2022年3月于解放军总医院第一医学中心进行超声引导下经会阴穿刺活检的可疑前列腺癌患者68例，其中21例良性（良性前列腺增生组），47例恶性（前列腺癌组）。纳入标准：（1）患者术前均行磁共振检查，确认肿瘤位置及是否突出包膜生长，或浸润精囊；（2）患者有临床症状，如尿频、尿急、排尿困难疼痛或总前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）>4 ng/ml；（3）TRUS及CEUS检查完成后，行超声引导穿刺活检；（4）病理结果经活检证实的。排除标准：（1）对超声造影剂过敏者；（2）灰阶图像和CEUS图像质量不佳；（3）基因测序样本不佳。该项目经解放军总医院第一医学中心伦理审查委员会批准（审批编号：S2021-565-01）。所有参与者都提供了书面的知情同意书。

二、仪器与方法

1. 资料收集：记录所有患者年龄、总PSA值、PSA密度、游离PSA/总PSA、前列腺体积、活检针数、阳性穿刺针数及Gleason评分。
2. 超声成像采集：使用MyLab Twice超声系统（Esaote，佛罗伦萨，意大利），EC1123经直肠探头（频率3~9 MHz），机械指数：0.04~0.13。如果患者有多个可疑病变，则将最大的病变作为评估感兴趣区域（region of interest，ROI）。超声造影剂使用SonoVue®（Bracco米兰，意大利）。灰阶图像和CEUS图像储存格式为DICOM格式，供后续图像分割使用。
3. 影像组学特征提取：遵循图像生物标志物标准化倡议的指南建议和有助于确保纹理特征的可重复性和标准化［10］。本研究使用MITK（Medical Interaction Toolkit）软件（https://docs.mitk.org/2021.02/）勾画肿瘤边界和确定肿瘤组织ROI并提取超声图像纹理特征。由1名高年资（具有10年以上超声工作经验）超声诊断医师沿病灶边界进行手动勾画并确定ROI，由另一名高年资医师对病灶区域的勾画进行再次确认（图1），两者意见不一致时共同商讨决定，尽量减小主观差异的影响。分别从灰阶超声和CEUS图像ROI区域中提取368个影像组学特征。将纹理特征分为3组：全局特征、高阶纹理特征和小波特征。全局特征由一阶直方图量化6个全局灰度值特征组成。高阶纹理特征由灰度区域大小矩阵（GLSZM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、灰度共生矩阵（GLCM）和邻域灰度差矩阵（NGTDM）提取的40个特征组成。小波特征包含322个小波滤波特征。
图1 前列腺肿瘤组织感兴趣区域手动勾画示意图。图a：前列腺癌灰阶超声图像；图b：前列腺癌超声造影图像；图c，d，e：前列腺癌手动勾画分割图像；图f：前列腺增生灰阶超声图像；图g：前列腺增生超声造影图像；图h，i，j：前列腺增生手动勾画分割图像
4. 模型的建立：使用随机数据分区（70%的数据用于训练，30%用于测试）执行多次运行（10×）［11］。临床特征、分子生物标志物（转录组学）、影像组学特征和联合模型数据集用于训练3种机器学习方法［随机森林、贝叶斯（Naïve Byes）和支持向量机（support vector machine，SVM）］。模型训练和数据划分使用R插入包执行，并对所有分类器进行默认参数设置。采用曲线下面积（area under the curve，AUC）特征作为预测结果的评价指标。

三、统计学分析

使用Illumina Novaseq6000进行mRNA和miRNA测序，以P<0.05且log2FC>2或<0.5为标准定义差异表达基因（different expression genes，DEG）。Cytoscape软件（http://www.cytoscape.org/）和R插入包用于可视化调控网络。DEG富集功能和通路分析使用GO和KEGG数据库进行。生物信息学分析使用实时交互式在线数据分析平台Omicsmart进行。应用GraphPad Prism软件8.0版本对临床资料进行分析。总PSA、PSA密度、前列腺体积等计量资料均服从正态分布，以表示，采用t检验比较2组间差异。采用Pearson相关评估纹理特征与基因表达的相关性。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、临床资料

2组患者年龄差异无统计学意义（P>0.05）；前列腺癌组患者总PSA值、PSA密度大于良性前列腺增生组，前列腺癌组患者游离PSA/总PSA、前列腺体积小于良性前列腺增生组，差异均具有统计学意义（P均<0.05）；前列腺癌组与良性前列腺增生组患者穿刺针数差异无统计学意义（P>0.05），前列腺癌组患者阳性穿刺针数及Gleason评分大于良性前列腺增生组，差异均具有统计学意义（P均<0.05，表1）。
表1 前列腺癌及良性前列腺增生2组患者一般临床资料比较
资料 前列腺癌组（n=47） 良性前列腺增生组（n=21） 统计值 P值
年龄（岁，） 69.91±7.52 66.67±7.39 t=1.702 0.093
总PSA（ng/ml，） 14.74±9.67 11.18±5.13 t=2.199 0.003
游离PSA/总PSA（） 0.11±0.08 0.16±0.05 t=2.694 0.009
前列腺体积（ml，） 43.79±20.30 68.09±31.32 t=3.576 0.001
PSA密度（ng/ml2，） 0.43±0.35 0.17±0.10 t=2.651 0.010
穿刺针数（针，） 12±1 12±0 t=1.902 0.060
阳性穿刺针数（针，） 7±3 0 t=9.986 0.001
Gleason评分（例）
3+3=6 3 0
3+4=7 18 0
4+3=7 14 0
≥4+4 12 0

注：PSA为前列腺特异性抗原

二、前列腺癌评价模型的建立

分别将灰阶超声图像和CEUS图像中368个候选纹理特征筛选出23个显著纹理特征。利用显著纹理特征构建基于多元逻辑回归、随机森林和SVM的分类模型。对于灰阶超声图像，当用于构建分类模型的特征数>5时，分类模型的精度可以超过0.95，甚至接近1。对于CEUS图像，分类模型的准确率也接近1（图2）。
图2 基于转录组学特征的前列腺癌评价模型。图a为Logistic回归模式，图b为随机森林模式，图c为支持向量机模式

注：CEUS为超声造影，B-mode为灰阶超声

三、富集功能和通路分析

与灰阶超声和CEUS纹理特征相关的mRNA和miRNA主要的富集功能包括细胞迁移正向调节、细胞增殖调控、发育过程负向调控、心血管系统发展过程、肽基丝氨酸磷酸化正向调控等（图3a）。与灰阶超声和CEUS纹理特征相关的mRNA和miRNA主要KEGG通路包括PI3K/AKT信号通路、河马信号通路、Rap1信号通路、癌症中microRNA、cAMP信号通路等。
图3 超声图像纹理特征相关差异基因功能与表达。图a：网络图显示灰阶超声图像和超声造影纹理特征调节mRNA及miRNA相关的主要富集的功能和KEGG通路（绿色代表mRNA，红色代表miRNA，蓝色代表功能，紫色代表通路）；图b：热图及火山图显示根据关键纹理特征有2个显著差异表达的mRNA；CAV1和ITGB3（P<0.05），上端热图中橙色代表前列腺癌患者，蓝色代表良性前列腺增生患者，橙色代表差异基因上调，蓝色代表差异基因下调；下端火山图中粉色代表上调基因，绿色代表下调基因。图c：热图及火山图显示关键纹理特征有4个显著差异表达miRNA：miR141-3p、let-7a-5p、miR25-5p和miR200c-3p（P<0.05）。上端热图中橙色代表前列腺癌患者，蓝色代表良性前列腺增生患者，橙色代表差异miRAN上调，蓝色代表差异miRAN下调；下端火山图中粉色代表上调miRAN，绿色代表下调miRAN

四、影像学和转录组学相关性分析

分析获得与前列腺癌相关的DEG 120个，其中上调基因39个，下调基因81个。与显著纹理特征进行相关性分析，得到两个关键纹理特征ca2-GLSZM-LZHGE和GLSZM-ZSV。灰阶图像显著的纹理特征是ca2-GLSZM-LZHGE，ca2-GLCM-Variance和ca2-GLCM-Energy。ca2-GLSZM-LZHGE与基因CAV1、CCND2、FLNA和ITGB3下调相关，CAV1（log2FC=-1.32，r=0.43，P<0.01），CNND2（log2FC=1.19，r=0.54，P<0.01），FLNA（log2FC=-1.08，r=0.45，P<0.01）和ITGB3（log2FC=-1.19，r=0.45，P均<0.01）与包括前列腺癌雄激素受体状态、前列腺癌的耐药性、增殖和凋亡相关。CEUS显著的纹理特征GLSZM-ZSV和GLSZM-LZHGE。CEUS中GLSZM-ZSV与基因CAV1（log2FC=-1.32，r=-0.41，P<0.01）、ITGB3（log2FC=-1.19，r=-0.42，P<0.01）和SPRY2（log2FC=-0.83，r=-0.43，P<0.01）下调相关，其中SPRY2在前列腺癌中是一个重要的肿瘤抑制因子，该基因的缺失通过与ErbB系统功能的相互作用来驱动PI3K/AKT通路（图3）。通过灰阶图像及CEUS两个纹理特征相关的DEG数据集取交集发现，CAV1，ITGB3，miR141-3p，let-7a-5p，miR25-5p和miR200c-3p为生物标志物。

五、模型比较

随机森林、贝叶斯和SVM机器学习方法下（图4a~4c），联合数据集模型的AUC分别为0.99、0.98和0.99，影像组学数据集的AUC分别为0.99、0.95和0.99，均优于临床数据集（AUC：0.79、0.85和0.92）及分子生物标志物数据集（转录组学）的AUC（AUC：0.66、0.80和0.86）。校准曲线显示联合数据集模型的预测概率拟合度良好，检验结果差异无统计学意义（P>0.05，图4d）。
图4 3种机器学习模式下不同指标预测甲状腺癌的受试者操作特征曲线及校准曲线。图a~c：随机森林（random forest）、贝叶斯（Naïve Byes）和支持向量机（support vector machine）模式下使用临床特征（Clinical data）、转录组学特征（Transcriptomics）、影像组学（Radiomics）特征和联合特征（Combination）预测前列腺癌的表现；图d为校准曲线

讨论

利用TRUS影像的计算机辅助诊断技术的发展可以帮助超声科医师进行肿瘤筛查和避免不必要的穿刺活检［12］。通常TRUS图像的纹理特征可用于区分正常、良性和恶性前列腺组织。Fei等［13］提出了应用离散小波变换方法自动分割前列腺癌TRUS图像。Zhang等［14］提出了利用树状结构非线性滤波变换和树状结构小波变换方法划定前列腺边界。因此，本文对TRUS图像的322个小波滤波特征进行了分析。同时，本研究从灰阶超声图像和CEUS中提取了2个关键的纹理特征（ca2-GLSZM-LZHGE和GLSZM-ZSV）。本研究结果与其他研究一致，GLRLM、GLCM、GLSZM、NGTDM和小波特征对肿瘤图像分析有显著影响［15］。一项研究发现，与仅评估和前列腺癌相关的临床危险因素相比，基于影像学的机器学习模型可以显著提高临床前列腺癌的预测精度［16］。另一项研究发现，利用多参数磁共振图像自动分层前列腺肿瘤纹理特征（GLCM和GLSZM），提高了对前列腺肿瘤侵袭性分类的模型性能［17］。
本研究探索出一种基于灰阶超声和CEUS图像的转录组学方法，利用纹理分析更好地量化肿瘤内异质性。结果显示生物标志物CAV1，ITGB3，miR141-3p，let-7a-5p，miR25-5p和miR200c-3p，这些基因对前列腺癌的发生和进展至关重要。CAV1通过调节钙离子促进前列腺癌对雄激素去势后的抵抗作用。ITGB3基于肿瘤微环境诊断前列腺癌，是适用于多个种族群体的肿瘤生物标志物［18,19,20］。同时，多项证据表明，miRNA的异常调控与前列腺癌等多种疾病的发生和发展有关。MiRNA200c-3p与前列腺癌的病理状态相关［21］。MiRNA141-3p是一种新型癌基因，可通过抑制关键转录因子kruppel-like factor-9（KLF9）促进前列腺肿瘤的发生，并在调节前列腺癌生长中发挥重要作用，是预防和治疗的潜在靶点［22-23］。研究表明，let-7a-5p具有抗肿瘤和抗转移的作用，可能被视为前列腺癌的治疗靶点［24］。肿瘤来源的外泌体可以通过转移miR-25-5p来增强细胞运动性，促进肿瘤的自我播种，可作为前列腺癌的肿瘤生物标志物［25］。
最近的研究使用机器学习模型，如神经模糊模型和人工网络［26］，仅根据临床特征来预测前列腺癌，他们描述的AUC分别为0.812和0.695，而本研究使用联合模型特征和影像转录组特征的AUC（0.99，0.98和0.99）优于单独使用临床特征和生物分子特征的AUC。
当然，本研究中还存在一些不足之处，首先，影像转录组学研究还需要更多的患者来进一步验证。其次，本研究的前列腺癌的诊断和组织病理分级均来自活检而不是切除病理标本，在今后的研究中，建议标本取自手术切除组织。值得注意的是，本研究对前列腺癌组织的影像转录组学的综合调控分析，以阐明前列腺癌的分子特征与相关功能和通路，并识别出区分前列腺癌和良性前列腺增生的潜在生物标志物，最终将使前列腺癌肿瘤内异质性的检测成为可能。
综上所述，利用临床特征与影像转录组学联合可以得到区分前列腺癌与良性前列腺增生的特定生物标志物：ITGB3、CAV1、miR141-3p、let-7a-5p、miR25-5p和miR200c-3p，可以提高诊断前列腺癌的准确性。鉴于影像学在诊断和治疗中为常规应用，因此该方法具有广泛的临床应用前景。

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