声动力疗法联合仿生药物递送系统的抗肿瘤研究进展

张安妮; 余皙娟; 刘治军

doi:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.07.016

中华医学超声杂志（电子版） >

2024 , Vol. 21 >Issue 07: 737 - 740

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.07.016

综述

声动力疗法联合仿生药物递送系统的抗肿瘤研究进展

张安妮 ,
余皙娟 ,
刘治军 ^,¹^,^†

展开

^1.110000　辽宁沈阳，中国医科大学附属盛京医院超声科

通信作者：刘治军，Email：liuzj1@sj-hospital.org

Copy editor: 吴春凤

收稿日期: 2023-12-12

网络出版日期: 2024-07-09

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Progress in research of anti-tumor effects of sonodynamic therapy combined with biomimetic drug delivery system

Anni Zhang ,
Xijuan Yu ,
Zhijun Liu ^,^†

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Received date: 2023-12-12

Online published: 2024-07-09

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摘要

声动力疗法（sonodynamic therapy，SDT）作为一种源自光动力疗法的新型治疗方法，将声敏剂与低强度超声的优势相结合，克服了光动力疗法穿透深度浅以及光毒性等问题。本篇综述将重点介绍肿瘤SDT在仿生纳米医疗方面的最新进展，包括其可能的作用机制以及与其他肿瘤治疗方式的协同效应。此外，还讨论了SDT潜在的局限性和未来前景。

本文引用格式

张安妮 , 余皙娟 , 刘治军 . 声动力疗法联合仿生药物递送系统的抗肿瘤研究进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024 , 21(07) : 737 -740 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2024.07.016

一、声动力治疗的机制

SDT作为一种振动频率在20 kHz~3 MHz，强度小于3 W/cm²的低频率低强度超声治疗方式，其介导的肿瘤杀伤依靠致死性活性氧发挥作用^[1]。声敏剂受低强度超声照射激活，电子从基态跃迁至激发态，受激电子返回基态后释放能量，与氧和水等分子发生反应产生活性氧，包括过氧化物、羟基自由基、单线态氧等。活性氧急剧增加对细胞造成损害被称为氧化应激。活性氧积累的氧化应激会导致核酸、蛋白质和脂质等生物分子损伤，进而诱发细胞死亡。

目前，超声触发活性氧的产生机制尚不完全清楚，空化效应和声致发光现象两种理论受到广泛认可^[2]。超声空化效应使液体中的微气泡经历膨胀、收缩以及坍塌破裂，坍塌瞬间产生的高温高压诱导水或声敏剂的热解反应产生活性氧。与此同时，空化效应造成的气泡坍塌会发射荧光，激发声敏剂的电子轨道产生电子-空穴分离，其中电子还原氧气产生单线态氧，空穴与水反应并产生羟基自由基。

二、仿生药物递送载体的分类及构建

声动力治疗中使用的传统声敏剂主要来源于光敏剂，主要包括卟啉及其衍生物、氧杂蒽酮、化疗药物等。这些有机化合物已被广泛研究并在SDT的应用中取得了一定的治疗效果，但因其组织积累性和稳定性差，限制了其进一步的临床转化。此外，一些无机纳米材料也能作为声敏剂，例如二氧化钛（TiO₂）、四氧化三铁（Fe₃O₄）等，最近有研究首次使用半导体纳米晶体硫化银量子点（Ag₂S QDs）作为声敏剂在超声刺激下产生活性氧^[3]。相较于有机材料，无机声敏剂具有纳米结构可控、稳定性高等优点，但无论是有机声敏剂还是无机纳米声敏剂，其生物相容性低及潜在的生物安全风险都不可忽视，且仅依靠增强渗透性和保留效应实现的被动靶向也具有局限性，人工合成的纳米载体作为一种外源性物质，肿瘤相关免疫系统的吞噬作用会导致其递送效率低下，通过静脉注射在肿瘤部位累积量最多仅为5%~8%^[4]。

纳米医学已经提出了增强声敏剂递送效率的方法：利用保留原细胞生物活性的天然生物膜对其进行仿生修饰，不仅能够逃避免疫系统的清除，延长循环时间，还能实现特定细胞的主动靶向。仿生修饰的方法主要包括两种：一种是通过一层天然细胞膜对声敏剂或负载声敏剂的载体进行涂覆，形成核-壳结构；另一种是直接使用原细胞衍生的细胞外囊泡对药物进行负载。这两种方法各有其优势，天然细胞膜获取方式相对容易，对于无核细胞（例如红细胞和血小板），通过低渗或反复融冻等方式释放胞内可溶性蛋白质，进一步超速离心即可获得纯化膜；而有核细胞的细胞器和生物大分子复杂，需要额外的机械均质化（如超声处理）将细胞破裂成碎片，进一步用不连续蔗糖密度梯度离心处理以分离纯化的质膜。最后，常通过共挤出法、超声处理实现纯化膜对纳米粒的涂覆。需要注意的是制备过程中的膜材料损耗及膜表面蛋白的保留情况，还要考虑纳米材料的电性对涂覆难易程度的影响，细胞膜更倾向于对带有负电荷的纳米粒实现涂覆；而获取细胞外囊泡则需根据囊泡大小，通过控制速度和持续时间进行连续的差速超速离心，从而分离出不同粒径的囊泡。药物可以提前被封装在原细胞中，进而直接产生已经装载药物的细胞外囊泡；也可以通过共孵育、超声处理等方法装载到已分离的细胞外囊泡中。

三、SDT联合仿生膜载体在疾病诊疗中的应用进展

肿瘤内在特征、微环境组成和功能状态与正常健康组织存在巨大差异，例如实体肿瘤的高代谢和快速增殖状态会造成肿瘤微环境缺氧，进而诱导肿瘤细胞分泌促血管因子增加微血管密度，但新生血管形态扭曲等异常会阻碍肿瘤细胞摄取纳米制剂。此外，乳酸堆积、H₂O₂及还原性谷胱甘肽过表达^[5]等癌细胞旺盛增殖的表现也会影响SDT治疗效果。值得关注的是，仿生纳米载体可以针对肿瘤微环境中上述特点设计对应的响应策略，在肿瘤局部进行调控并精准实施治疗，SDT产生的活性氧还能够通过氧化载体膜结构中的不饱和磷脂使载体膜结构破坏，实现超声介导的药物控释。

（一）天然生物膜修饰的仿生载体

1．红细胞膜仿生载体：

将纯化的红细胞膜作为外壳修饰在纳米粒表面，红细胞膜表面的CD47可以与吞噬细胞结合释放"别吃我"信号^[6]，使该核-壳纳米载体能显著减少机体网状内皮系统的识别，延长其循环时间。此外，红细胞膜借助优异的变形性和膜融合能力，更容易通过血管内皮间隙并被肿瘤细胞摄取。为了减轻红细胞膜中不饱和磷脂数量有限对控释效果的影响，Wang等^[7]将外源性不饱和磷脂掺入红细胞膜融合为杂合囊泡，包载声敏剂血卟啉单甲醚及细胞毒性药物阿霉素，体外实验显示超声作用后该载体阿霉素释放量是饱和磷脂杂合膜载体的2.36倍。不饱和磷脂的增量克服了单纯红细胞膜中不饱和磷脂有限造成药物控释效果不佳的弊端，显著增强了SDT疗效。

肿瘤乏氧的微环境限制SDT过程中活性氧产量，最常见的解决方法是利用血红蛋白和全氟化碳等作为氧载体直接携带外源性氧气至肿瘤内部。但其不稳定性及负载氧气的快速释放会导致肿瘤部位的氧气输送不足。Zhou等^[8]使用红细胞膜伪装的二高- γ -亚麻酸脂质体来稳定血红蛋白/全氟化碳富氧复合物，在缺氧条件下产生单线态氧的能力远高于游离状态的声敏剂维替泊芬。除此之外，诱导肿瘤原位产生氧气也是提高治疗局部活性氧浓度的一种策略。红细胞膜具有天然H₂O₂酶活性^[9]，Li等^[3]利用该特性构建的红细胞膜载体，可以分解肿瘤组织内过量的H₂O₂为O₂，缓解肿瘤缺氧状态。然而，生物体内还原酶和蛋白酶会降低红细胞膜H₂O₂酶活性^[10]，研究发现贵重金属，例如铂，具有天然H₂O₂酶活性且性质稳定。Bao等^[11]构建了红细胞膜伪装的药物递送载体，由声敏剂PCN-224纳米载体、铂纳米颗粒及葡萄糖氧化酶集成，葡萄糖氧化酶耗竭肿瘤组织内葡萄糖生成H₂O₂，进而在铂作用下产生O₂，氧气水平的提高促进载体产生更多的毒性活性氧来杀死肿瘤细胞，实现增强的SDT协同肿瘤饥饿疗法。上述制定的策略都是通过提高肿瘤含氧量来增强抗肿瘤效果，但载氧量有限、产氧治疗窗短可能无法有效地影响缺氧相关的肿瘤生理特性并彻底逆转免疫抑制状态。Li等^[12]利用缺氧为有利因素来激活定向治疗，红细胞膜囊泡内部负载声敏剂介孔二氧化钛及缺氧激活的前药AQ4N，AQ4N被缺氧激活发挥细胞毒性作用，有效弥补SDT在缺氧组织中的低效，同时SDT加重的缺氧进一步增强了AQ4N的缺氧特异性化疗。

2．血小板膜仿生载体：

血小板同样表达CD47且血小板膜上的P-选择素对肿瘤细胞表面表达上调的CD44受体表现出高亲和力，可以逃避吞噬系统清除同时实现肿瘤的主动靶向^[13]。颅内肿瘤的药物治疗受血脑屏障及血脑肿瘤屏障的限制，以往有使用高渗溶液、聚焦超声等打开紧密连接，但血脑屏障的非选择性开放会造成其他物质的进入从而产生不良反应。Wang等^[14]利用血小板穿透血脑屏障能力设计的血小板膜仿生载体靶向胶质母细胞瘤后，释放内部包载的阿霉素及声敏剂二氢卟吩e6，在超声作用下产生的活性氧能够诱发血小板在肿瘤血管处聚集并活化为树突状血小板，进而形成血栓阻断肿瘤血液供应，化疗、血栓梗死治疗联合SDT实现小鼠髓内胶质母细胞瘤显著消退。

3．巨噬细胞膜仿生载体：

巨噬细胞通过表面的整合素α4与肿瘤部位的血管内皮黏附分子-1相互作用表现出良好的肿瘤靶向能力，能够在机体产生免疫反应的第一时间被招募至特定位置发挥免疫功效，使其成为包覆纳米粒的理想载体膜。

自噬是一种溶酶体依赖的用于消除SDT产生的受损蛋白和细胞器的过程^[15]，在癌症晚期，低剂量的活性氧不足以诱导细胞死亡，自噬通过清除受损细胞器并回收营养物质，为癌细胞生存提供能量，导致对SDT介导细胞凋亡的抵抗。Gao等^[16]设计将巨噬细胞膜包覆自噬抑制剂氯喹磷酸，提高生物相容性的同时利用其炎症归巢效应增强对黑色素瘤细胞的靶向递送效率。氯喹磷酸抑制自噬并发挥血管正常化作用，通过改善肿瘤灌注和氧合缓解肿瘤缺氧，增强氧依赖性SDT。

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）根据功能分化为2种表型：M1型和M2型，M1型TAM能够抑制肿瘤细胞生长；M2型TAM则诱导肿瘤增殖和转移^[17]。肿瘤微环境中大量M2型TAM抑制肿瘤细胞的免疫清除并吞噬载体阻断药物输送。Cao等^[18]构建靶向消耗M2型TAM的纳米载体，其表面修饰M2pep肽靶向M2型TAM后，释放药物唑来膦酸促进肿瘤微环境中巨噬细胞从M2型向M1型极化，联合声敏剂血卟啉单甲醚产生的活性氧对TAM细胞毒性作用，抑制4T1乳腺癌细胞生长和血管生成。Chen等^[19]使用M1型巨噬细胞膜纳米囊泡包封声敏剂IR780，保留了蛋白质和RNA的膜囊泡，通过诱导M2型极化为M1型TAM，靶向清除M2型TAM，M1型TAM发挥抗癌作用的同时还分泌促炎因子刺激肿瘤免疫反应，重塑肿瘤微环境，恢复抗肿瘤的免疫反应。

4．肿瘤细胞膜仿生载体：

肿瘤细胞膜具有肿瘤特异性配体等多种膜表面蛋白，其在肿瘤组织中的浓度远高于包覆其他细胞膜的纳米粒，具有实现特定肿瘤归巢的能力^[20]。此外，低强度超声介导破裂的肿瘤细胞膜碎片可以引发机体对同源肿瘤的特异性免疫反应，发挥疫苗样作用，抵抗肿瘤的复发和转移。然而，肿瘤微环境会抑制树突状细胞向T细胞呈递肿瘤相关抗原，难以启动有效的肿瘤特异性免疫。Lu等^[21]构建表面装配有肿瘤抗原gp100的肝癌细胞膜仿生载体，通过gp100与树突状细胞表面高表达的DEC-205特异性结合，显著触发树突状细胞激活、成熟和肿瘤抗原交叉呈递。肿瘤细胞膜与gp100的双重靶向，联合高性能卟啉基声敏剂MOF，实现级联放大的肿瘤免疫治疗。

5．杂合膜仿生载体：

为了克服使用单一细胞膜的局限性，通过融合不同细胞膜，增强膜仿生载体的特性，使得载体可以充分发挥不同细胞膜的关键蛋白和特定功能。Cai等^[22]使用红细胞-血小板杂合膜包覆C_aCO₃纳米粒，联合增强其生物相容性，C_aCO₃在肿瘤酸性环境下降解生成的Ca²⁺可干扰线粒体代谢。负载在C_aCO₃的孔中的L-精氨酸在体内转化为NO，与声敏剂Ag₂S QDs产生的活性氧反应生成过氧亚硝酸，其强硝化和氧化能力可抑制谷胱甘肽还原酶活性，逆转免疫抑制状态微环境的强还原状态。SDT、Ca²⁺干扰疗法和NO气体疗法的联合治疗效果在4T1和MDA-MB-231细胞实验中均得到了验证，存活率分别仅为（58.26±6.17）%和（53.05±11.75）%。Li等^[23]将巨噬细胞膜及U87胶质母细胞瘤膜进行融合，利用巨噬细胞膜良好的血脑屏障穿透性以及肿瘤细胞膜的同源靶向性实现载体在肿瘤部位的富集，并在融合比例为1∶1时达到脑肿瘤靶向及血脑屏障渗透效率最大值。内部声敏剂吲哚菁绿响应超声刺激致载体爆破，释放缺氧诱导因子沉默基因抑制缺氧诱导因子表达，阻止其在肿瘤转移、血管生成及肿瘤耐药等方面的负面作用，体外实验表现出高达82.2%的U87细胞死亡率，远超游离吲哚菁绿（25.1%），实现基因沉默增强缺氧条件下的SDT。

（二）细胞外囊泡仿生载体

外分泌体是纳米级（30~150 nm）细胞来源的囊泡，携带原细胞大分子并介导细胞间通信。因其潜在的生物相容性、固有的靶向性、增强渗透性和保留效应被用作抗癌化疗药物和基因的递送载体^[24]。人胚肾细胞HEK-293T细胞衍生的外分泌体因其高安全性被广泛用作治疗工具。Liu等^[25]使用乳腺癌细胞外分泌体作为声敏剂中华卟啉钠载体，用于同型乳腺癌治疗。Li等^[26]借助结肠癌细胞外分泌体膜赋予声敏剂免疫逃避的能力，不仅显著延长姜黄素的代谢时间，而且在细胞内吞实验中表现出精准的靶向性，姜黄素作为化疗药物放大氧化应激的同时，其本身的声敏特性与超声联合表现出优异的活性氧生成效果。

利用基因工程技术产生的细胞衍生材料不仅能够保留原细胞的生物特性，还可以表达出特定的外源性蛋白，具有灵活的可设计性以及增强的功能性^[27]。肿瘤细胞外基质中透明质酸沉积造成的高间质压力，会阻碍药物渗透导致耐药性。低分子量透明质酸还会增加基质金属酶等癌细胞侵袭调节蛋白的表达，后者通过裂解基底膜促进癌症的侵袭和转移^[28]。Xu等^[29]设计了基于生物工程的基质金属酶-2（matrix metalloproteinases-2，MMP-2）响应型纳米囊泡，将编码透明质酸酶及基质金属酶可裂解肽的基因转染至乳仓鼠细胞，表达的融合蛋白能够锚定在制备的细胞外囊泡膜表面，膜囊泡同时体现出优异的声敏剂携载能力。MMP-2可裂解肽响应肿瘤细胞外基质中丰富的MMP-2而断裂，与之相连的透明质酸酶实现MMP-2依赖式释放，进而通过降解透明质酸酶松弛肿瘤细胞外基质。实验发现通过构建模拟肿瘤天然状态的HepG2多细胞球体模型，纳米粒很容易扩散到球体内核中，渗透深度范围可达100 μm，载药纳米粒的显著增强的穿透效果使有限含量的活性氧得到最大限度的效用。

四、总结与展望

综上所述，将SDT与仿生纳米材料联合，针对肿瘤微环境的特点设计的不同策略，有效地缓解缺氧、改善血液灌注及免疫抑制状态。值得关注的是，超声参数与疾病治疗的量-效关系需要明确，应根据肿瘤异质性调整其作用参数。此外，膜载体制备工艺尚不成熟且融合膜的验证方法比较复杂，一些不必要的膜成分可能会引起免疫排斥等安全隐患。随着仿生技术不断研究和临床探索，根据疾病的类型选择细胞膜来源，确定膜蛋白组分和功能以及不同细胞膜的掺入比例，并对其生物安全性和有效性进行充分的评估，基于SDT的仿生纳米载体将在疾病精准化治疗中发挥更大的潜能。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

1	陶琳, 吴长君. 声动力疗法在癌症综合治疗中的应用现状 [J/OL]. 中华医学超声杂志(电子版), 2022, 19(11): 1157-1159.

2	Mchale AP, Callan JF, Nomikou N, et al. Sonodynamic therapy: concept, mechanism and application to cancer treatment [J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 880: 429-450.

3	Li C, Yang XQ, An J, et al. Red blood cell membrane-enveloped O(2) self-supplementing biomimetic nanoparticles for tumor imaging-guided enhanced sonodynamic therapy [J]. Theranostics, 2020, 10(2): 867-879.

4	Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, et al. Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-nitrosated human serum albumin dimer [J]. Biomaterials, 2017, 140: 162-169.

5	Bansal A, Simon MC. Glutathione metabolism in cancer progression and treatment resistance [J]. J Cell Biol, 2018, 217(7): 2291-2298.

6	Oldenborg PA, Zheleznyak A, Fang YF, et al. Role of CD47 as a marker of self on red blood cells [J]. Science, 2000, 288(5473): 2051-2054.

7	Wang D, Yao Y, Xiao Y, et al. Ultrasound responsive erythrocyte membrane-derived hybrid nanovesicles with controlled drug release for tumor therapy [J]. Nanoscale, 2021, 13(22): 9945-9951.

8	Zhou A, Fang T, Chen K, et al. Biomimetic activator of sonodynamic ferroptosis amplifies inherent peroxidation for improving the treatment of breast cancer [J]. Small, 2022, 18(12): e2106568.

9	Nagababu E, Chrest FJ, Rifkind JM. Hydrogen-peroxide-induced heme degradation in red blood cells: the protective roles of catalase and glutathione peroxidase [J]. Biochim Biophys Acta, 2003, 1620(1-3): 211-217.

10	Gill SS, Tuteja N. Reactive oxygen species and antioxidant machinery in abiotic stress tolerance in crop plants [J]. Plant Physiol Biochem, 2010, 48(12): 909-930.

11	Bao Y, Chen J, Qiu H, et al. Erythrocyte membrane-camouflaged PCN-224 nanocarriers integrated with platinum nanoparticles and glucose oxidase for enhanced tumor sonodynamic therapy and synergistic starvation therapy [J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2021, 13(21): 24532-24542.

12	Li Q, Lin B, Li Y, et al. Erythrocyte-camouflaged mesoporous titanium dioxide nanoplatform for an ultrasound-mediated sequential therapies of breast cancer [J]. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 3875-3887.

13	Hu Q, Sun W, Qian C, et al. Anticancer platelet-mimicking nanovehicles [J]. Adv Mater, 2015, 27(44): 7043-7050.

14	Wang M, Xu H, Li T, et al. Sonodynamic therapy of glioblastoma mediated by platelets with ultrasound-triggered drug release [J]. Drug Deliv, 2023, 30(1): 2219429.

15	Chen F, Xue Q, He N, et al. The association and application of sonodynamic therapy and autophagy in diseases [J]. Life Sci, 2023, 334: 122215.

16	Gao C, Kwong CHT, Wang Q, et al. Conjugation of macrophage-mimetic microalgae and liposome for antitumor sonodynamic immunotherapy via hypoxia alleviation and autophagy inhibition [J]. ACS Nano, 2023, 17(4): 4034-4049.

17	Pan Y, Yu Y, Wang X, et al. Tumor-associated macrophages in tumor immunity [J]. Front Immunol, 2020, 11: 583084.

18	Cao Y, Qiao B, Chen Q, et al. Tumor microenvironment remodeling via targeted depletion of M2-like tumor-associated macrophages for cancer immunotherapy [J]. Acta Biomater, 2023, 160: 239-251.

19	Chen S, Wang J, Liao H, et al. M1 macrophage-derived sonoresponsive nanoparticles for sonodynamic anticancer therapy [J]. Int J Nanomedicine, 2022, 17: 4725-4741.

20	Ning S, Dai X, Tang W, et al. Cancer cell membrane-coated C-TiO(2) hollow nanoshells for combined sonodynamic and hypoxia-activated chemotherapy [J]. Acta Biomater, 2022, 152: 562-574.

21	Lu Z, Bai S, Jiang Y, et al. Amplifying dendritic cell activation by bioinspired nanometal organic frameworks for synergistic sonoimmunotherapy [J]. Small, 2022, 18(44): e2203952.

22	Cai J, Hu G, Hu L, et al. A CaCO(3)-based nanoplatform with sonodynamic and tumor microenvironment activated for combined in vitro cancer therapy [J]. Transl Oncol, 2023, 38: 101771.

23	Li Y, Liu Y, Xu J, et al. Macrophage-cancer hybrid membrane-camouflaged nanoplatforms for HIF-1alpha gene silencing-enhanced sonodynamic therapy of glioblastoma [J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2023, 15(26): 31150-31158.

24	Kalluri R, Lebleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes [J]. Science, 2020, 367(6478): eaau6977.

25	Liu Y, Bai L, Guo K, et al. Focused ultrasound-augmented targeting delivery of nanosonosensitizers from homogenous exosomes for enhanced sonodynamic cancer therapy [J]. Theranostics, 2019, 9(18): 5261-5281.

26	Li Y, Huang C, Xu Y. Colon cancer exosome-derived biomimetic nanoplatform for curcumin-mediated sonodynamic therapy and calcium overload [J]. Front Bioeng Biotechnol, 2022, 10: 1069676.

27	Krishnan N, Peng FX, Mohapatra A, et al. Genetically engineered cellular nanoparticles for biomedical applications [J]. Biomaterials, 2023, 296: 122065.

28	Schmaus A, Klusmeier S, Rothley M, et al. Accumulation of small hyaluronan oligosaccharides in tumour interstitial fluid correlates with lymphatic invasion and lymph node metastasis [J]. Br J Cancer, 2014, 111(3): 559-567.

29	Xu S, Shi X, Ren E, et al. Genetically engineered nanohyaluronidase vesicles: a smart sonotheranostic platform for enhancing cargo penetration of solid tumors [J/OL]. Adv Funct Mater, 2022, 32(22). doi/10.1002/adfm.202112989.

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